糖类抗原CA125

蛋白质

CA-125（癌抗原 125，癌抗原125，或糖类抗原125）也被称为粘蛋白16或MUC16，是一种蛋白质，在人中由MUC16 基因编码。 MUC16是粘蛋白家族糖蛋白的成员。CA-125已经找到应用程序作为肿瘤标志物或生物标志物，其可以在某些癌症患者的特定类型的血液中升高，或是良性的其他条件。

简介

糖类抗原CA125 (Carbohydrate antigen 125) 是一种来自于体腔上皮细胞并可表达于正常组织的糖蛋白。CA125通常作为卵巢上皮癌的肿瘤标志物。其升高还可见于一些非妇科疾病。

发现历史

最初使用命名为OC125的鼠单克隆抗体检测CA-125。Robert Bast，Robert Knapp及其研究小组于1981年首次分离出这种单克隆抗体。该蛋白质被命名为“癌抗原125”，因为OC125是针对正在研究的卵巢癌细胞系产生的第125种抗体。

结构

CA125是膜相关的粘蛋白，其具有单个跨膜结构域。CA125的独特属性是它的大尺寸。CA125是MUC1和MUC4的两倍多，含有约22,000个氨基酸，使其成为最大的膜相关粘蛋白。

CA125由三个不同的域组成：

一个N端结构域

串联重复域

一个C端域

N-末端和串联重复结构域都是完全胞外和高度O-糖基化的。所有的粘蛋白都含有一个串联重复结构域，该结构域具有重复的氨基酸序列，这些氨基酸序列在丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸中含量很高。C端结构域包含多个细胞SEA(海胆精子蛋白、肠激酶和agrin)模块、跨膜结构域和胞质尾部。CA125的胞外区可以通过蛋白水解裂解从细胞表面释放出来。CA125被认为是从SEA模块的一个位点上裂解的。

功能

CA125是眼表面（包括角膜和结膜），呼吸道和女性生殖道上皮的组成部分。由于CA125是高度糖基化的，因此它产生亲水环境，其作为上皮细胞顶膜上的外来颗粒和感染因子的润滑屏障。此外，已显示CA125的细胞质尾部通过结合ERM蛋白家族的成员与细胞骨架相互作用。已显示粘蛋白16的表达在干眼症中有所改变，囊性纤维化和几种类型的癌症。

作为标志物

CA-125是最常用的生物标志物用于卵巢癌检测。包括美国妇产科医师大会在内的医学协会建议对患有卵巢癌平均风险的女性进行常规CA-125筛查或其他筛查。这种情况的原因包括证据表明，模糊测试结果更有可能导致进一步的侵入性，有害和不必要的医疗保健，而不是可能检测到平均患有卵巢癌的妇女的卵巢癌。

大约90%患有晚期卵巢癌的女性血清中CA-125水平升高，使得CA-125成为症状出现后检测卵巢癌的有用工具。监测CA-125血清水平也可用于确定卵巢癌对治疗的反应（无病生存时间与CA-125下降速度相关）和预测患者治疗后预后。这是因为治疗期间持续存在高水平的CA-125与患者的存活率较低有关。此外，缓解期个体内CA-125水平的增加是卵巢癌复发的强有力预测因子。事实上，CA-125水平的上升可能先于疾病复发的临床证据，间隔为3至6个月。

预后涉及初始和治疗后CA-125值。术前值> 65 U / mL表明预后不良。化疗后持续升高表明预后不良。化疗后CA-125的半衰期与预后相关（CA-125半衰期<20天的患者存活率提高）。归一化时间（CA-125的下降速率）影响预后，化疗的3个周期内更快速的正常化与改善的存活相关。

2011年4月，英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）建议，应该为患有卵巢癌症状的女性提供CA-125血液检测。本指南的目的是在治疗更有可能成功的早期阶段帮助诊断疾病。然后，血液中标记物水平较高的妇女将接受超声波扫描，以确定是否需要进一步检查。

在一个病例中，在患有IgE骨髓瘤的男性患者中观察到升高的CA-125血清水平，然而需要更多病例来确定CA-125在骨髓瘤中的临床意义。

早期发现卵巢癌

CA-125在卵巢癌早期检测中的潜在作用是有争议的，尚未被广泛用于无症状妇女的筛查工作。使用CA-125生物标志物的主要问题是缺乏敏感性，尤其是检测卵巢癌的早期阶段，以及缺乏特异性，尤其是在绝经前妇女中。这些局限性意味着CA-125检测通常会给卵巢癌带来假阳性，并使患者通过不必要的进一步筛查（有时包括手术）和焦虑。此外，这些局限性意味着许多患有早期卵巢癌的女性将从CA-125检测中获得假阴性而不能进一步治疗其病情。

特异性和敏感性

CA-125对卵巢癌的特异性有限，因为在没有卵巢癌的个体中可以发现CA-125水平升高。例如，虽然CA-125最好为用于标记已知卵巢癌，它也可以在其它癌症，包括升高的子宫内膜癌，输卵管癌，肺癌，乳腺癌和胃肠癌。CA-125也可能在许多相对良性的病症中升高，例如子宫内膜异位症，卵巢的几种疾病，月经和怀孕。在腹部区域存在任何炎症性疾病，包括癌症和良性，以及肝硬化和糖尿病时，它也会升高。因此，CA-125测试不完全具体为卵巢癌和经常导致误报。

CA-125的特异性在绝经前妇女中特别低，因为在该人群中可见许多导致CA-125水平波动的良性病症，例如月经，怀孕和盆腔炎。

CA-125测试对于检测卵巢癌也不是非常敏感，因为并非每个癌症患者的血液中CA-125水平都会升高。例如，所有卵巢癌的79%是阳性的CA-125，而其余不表达该抗原在所有。此外，只有约50%的早期卵巢癌患者CA-125水平升高，这意味着CA-125在症状出现之前对卵巢癌的敏感性特别差。敏感性差意味着使用CA-125检测卵巢癌（特别是在疾病的早期阶段）可能经常导致假阴性。接受假阴性的患者不太可能寻求进一步治疗他们的疾病。

卵巢癌的范围

虽然该测试通常不被医学界认为对大规模筛查有用，但高值可能表明该女性应该接受进一步的诊断筛查或治疗。正常值范围为0到35（U / mL）。绝经后妇女的水平升高通常表明需要进一步筛查。在绝经前的女性中，由于许多非癌症原因导致数值经常升高，因此测试不太可靠，并且高于35的值不一定是引起关注的原因。

在由于存在附件/骨盆肿块而临床选择进行测试的患者中，CA-125对于区分良性和恶性过程具有很大的实用性。在具有可触及的附件质量和CA-125水平大于65U / mL的绝经后妇女中，卵巢恶性肿瘤的阳性预测值> 95%。对于临床上未经过精心挑选的患者，该测试的效用降低，因此突出了仔细进行临床检查的必要性。

在癌症中的作用

已经显示MUC16（CA-125）通过几种不同的机制在促进肿瘤发生和肿瘤增殖中发挥作用。

免疫系统逃避

MUC16帮助肿瘤生长的一种方式是抑制自然杀伤细胞的反应，从而保护癌细胞免受免疫反应。MUC16可以保护肿瘤细胞免受免疫系统侵害的进一步证据表明，MUC16的高度糖基化的串联重复结构域可以与半乳糖凝集素-1（一种免疫抑制蛋白）结合。

转移侵袭

MUC16也被认为参与能够使肿瘤细胞转移的细胞间相互作用。这证据表明MUC16选择性结合间皮素，间皮素是一种通常由腹膜间皮细胞（腹腔内壁）表达的糖蛋白。MUC16和间皮素相互作用被认为是肿瘤细胞侵入腹膜的第一步。区域（残基296-359），其由在细胞表面间皮素的N末端64个氨基酸已被实验确立为MUC16 / CA125的功能性结合结构域（命名为IAB）。由间皮素的IAB结构域和人Fc部分组成的免疫粘附素具有破坏由MUC16-间皮素相互作用介导的异型癌细胞粘附的能力。

还发现间皮素在几种类型的癌症中表达，包括间皮瘤，卵巢癌和鳞状细胞癌。由于皮素也由肿瘤细胞，表达MUC16和间皮的相互作用可能在其它的肿瘤细胞的聚集有助于向转移的位置，从而增加了转移的大小。

诱导运动

有证据表明，MUC16细胞质尾部的表达使肿瘤细胞生长，促进细胞运动并可能促进侵袭。这似乎是由于MUC16的C末端结构域促进信号传导的能力，所述信号传导导致E-钙粘蛋白的表达降低并且增加N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达，这是与上皮细胞一致的表达模式。间充质细胞转化。

化疗耐药

MUC16还可能在降低癌细胞对药物治疗的敏感性方面发挥作用。例如，已显示MUC16的过表达保护细胞免受基因毒性药物（例如顺铂）的影响。

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