环氧化酶又称前列腺素内氧化酶还原酶，是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。
分类
COX至少有两种
同工酶，固有型COX（CoX-1）和诱生型COX（COX-2）。曾经推测的COX-3同工酶，可能是COX-1的一种
剪接变体，存在于犬大脑；人体内尚未发现其存在。
CoX-1表达于血管、胃、肾和
血小板等绝大多数组织，参与
血小板聚集、血管舒缩、
胃黏膜血流以及肾血流的调节，以维持细胞，组织和器官
生理功能的稳定。炎症损伤则主要刺激
单核细胞，
巨噬细胞，
成纤维细胞，血管
平滑肌或
内皮细胞等，诱导COX-2生成，COX-2是触发后续
炎症反应的关键环节。炎症系指具有
血管系统的活体组织对损伤因子所发生的一种
防御反应，
血管反应是炎症过程的中心环节；炎症的
局部反应包括红、肿、热、痛及
功能障碍；
发热及
末梢血中性粒细胞升高是炎症的
全身反应。目前认为，COX-1和COX-2在功能上有承叠和
互补性，共同发挥对机体的保护作用。
COX-1与COX-2的区别
从治疗学角度分析，COX-1和COX-2的主要区别是在生理功能上：COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常
组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变
血管张力等。
COX-2为
同工酶，是诱生型酶。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，当细胞受到炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平可升高至正常水平的10-80倍，引起炎症部位PGE2、PGI2和PGE1含量的增加，导致
炎症反应和
组织损伤。
在细胞内，COX-1主要位于
内质网，COX-2则主要位于
核膜，因此COX-2产生的PGs产物可以优先进入核内，调节
靶基因的转录；而COX-1的PGs产物则通过
胞浆分泌至组织间隙或血液内，完成调节生理活动的功能。另外，COX-1和COX-2的不同还反映在利用
花生四烯酸的来源不同、
mRNA的稳定性不同和终产物的不同。
发展历程
COX的发展历程是与NSIADs的研究密切相关的。100多年前，第一种NSAIDs阿司匹林即已面世，然而在早期人们对NSIADs的作用机制并不了解。1964年，J.R.vane及其同事发现阿司匹林具有阻断
内源性PGs合成酶的作用，在此基础上Vane等人于1971年指出
NSAIDS是通过抑制COX，阻断
花生四烯酸转化为PGs，从而发挥其抗炎、止痛和解热作用。这一理论的提出，促进了科学家们对COX的深入研究。1976年，有人首先分离得到具有
酶活性的COX，这是一种存在于细胞
内质网内的膜结合
糖蛋白，分子量为71kDa，它可以将花生四烯酸转化为PGG2，而PGG2又可还原成PGH2，最终形成一系列PGs。随后的研究发现，
细菌内毒素可使离体人单核细胞和在体
小鼠巨噬细胞中COX的活性增强，而这种变化可受到糖皮质激素
地塞米松的抑制。人们开始认识到体内可能存在着新的COX异构体。1991年有人分离得到了这种可被诱导产生的COX，命名为COX-2。COX-2在结构、功能等多方面均不同于以前发现的COX，所以人们将以前发现的COX命名为COX-1，即构成型COX，而COX-2为诱导型COX。
与COX异常有关的疾病及其相关药物开发
炎症
早在1967年就发现COX在
前列腺素合成中具有作用，但直到20世纪90年代，其在炎症中的
诱导作用才被确定。对动物
关节炎模型的研究发现，前列腺素含量的增加是由于COX-2的表达上升所引起的。在
骨关节炎的软骨及
风湿性关节炎的
滑液中都能检测到COX-2的高表达。通过对人
滑膜细胞和其它
炎症细胞（如
单核细胞）的培养，发现
炎症因子（如
IL-1、
TNFα、
LPS、TGFβ、EGF、
PDGF和
FGF）能诱导COX-2的高表达，而IL-4、IL-13等抗炎因子和
免疫抑制剂糖皮质激素能降低COX-2的水平。在离体培养的骨关节炎病人滑膜细胞中能检测到高水平的COX-2和前列腺素。
另外一种重要的
炎症介质——
一氧化氮（
NO）能在骨关节炎的
软骨细胞中调节前列腺素的产生，而在滑膜细胞中则不能。对诱导性一氧化氮合酶（iNOS）与环氧化酶相互作用关系的研究表明，iNOS选择性
抑制剂能显著降低COX-2水平。在iNOS基因敲除动物的细胞中，PGE2的含量显著下降。在iNOS
基因敲除小鼠的尿液中，PGE2含量下降达78%，但COX-2蛋白含量没有变化。据此，可以推测NO及其衍生物可能在体内调节COX-2的活性。为进一步研究COX-2在炎症中的地位，人们设计了一些COX-2
特异性抑制剂。
人体实验表明，COX-2特异性抑制剂如Celecoxib和Rofecoxib能有效地治疗骨关节炎、
类风湿关节炎，并且没有明显的胃肠道毒性，因此在上述病症的治疗中得到广泛应用。
肾炎
前列腺素（PGs）是重要的生理调节剂，能调节血管
紧张性和维持体内的
水盐平衡。在
哺乳动物的肾脏中，PGs能调节
肾小球的
血液动力学、
肾小管的水盐
重吸收和
肾素的分泌。长期以来，人们一直认为COX-1与正常的肾脏功能有关，而COX-2有另外的功能。但有研究表明，COX-2分布于
大鼠肾脏的
致密斑和
髓质间质细胞中，致密斑在调节肾小球过滤、
近曲小管重吸收以及肾素分泌相互作用中有重要的功能，这与盐平衡、肾流量有关。而COX-1与COX-2介导的系统在肾脏的相互作用尚不清楚。
前列腺素受体在肾脏内分布不同，这可能是COX-1和COX-2所产生的不同的前列腺素产物对肾脏不同作用而引起的。对COX-2基因敲除小鼠的研究发现，
组织特异性和
时间依赖性的COX-2表达对动物出生后肾脏的发育、正常肾脏的结构和功能的维持是很必要的。COX-2基因敲除小鼠的肾脏发育存在严重的缺陷。COX-1
染色法研究表明，在
肾小球系膜细胞增生的肾小球炎症的大鼠模型中，COX-1在肾小球，主要是系
膜细胞中含量大增；COX-2在致密斑区域含量增多，但在肾小球细胞中没有上调。由此可见，在肾小球中，是COX-1而非COX-2在调节前列腺素的合成。
特异的COX-2抑制剂用于研究正常人体中由COX-2控制产生的前列腺素对肾
生理功能的作用，然而
肾功能不全的病人如果服用COX-2选择性抑制剂会产生
肾衰竭。因此对于炎症，究竟应该使用COX-2选择性还是非选择性抑制剂，要看具体炎症的部位，如对
肾小球肾炎，更倾向于应用COX-2非选择性抑制剂。
阿尔茨海默病（AD）
2000年，有研究者讨论了
AD和炎症的分子机制关系。AD是一种发展性痴呆，脑中伴随β-淀粉样纤维沉淀，而微
神经胶质细胞的表型
激活作用与β-
淀粉样斑的形成有关。微神经胶质细胞的激活会导致综合的局部致炎反应，引起炎症物质的分泌。
流行病学研究表明，长期服用NSAIDs治疗疾病（如风湿性关节炎）的病人患AD的可能性比不服用者减少50%。但NSAIDs在大脑中的具体
药理作用尚不明确，许多研究者都试图通过实验来解释COX在AD病中的作用。
细胞因子（如IL-1和IL-6）和一些
急性期蛋白，如α1-抗
胰凝乳蛋白酶（ACT）参与了AD的
病理学过程。
一种新的
NSAID——Tepoxalin能显著抑制
星形胶质细胞中IL-1β诱导的IL-6和ACT的合成。
脂多糖（LPS）诱导的微神经胶质细胞经Tepoxalin作用也能降低IL-1β和IL-6的合成。这种作用是通过抑制核因子-κB（
NF-κB）的活性得以实现的。而NF-κB在一定条件下能诱导COX-2的表达。另外，
β-淀粉体能通过微神经胶质细胞刺激前炎性物质的分泌，介导
神经毒性和星形胶质细胞的激活，这些作用也能被NSAIDs抑制，
抑制作用可能是通过PPARγ的激活而实现的。
在偶发AD病人的海马锥型层中COX-2表达升高，并且与淀粉斑密度有关。对来自
转基因小鼠COX-2高表达的
神经元的体外研究表明，COX-2的上调能加强Abeta介导的氧化压力。将54位AD病人尸体的脑部标本与正常死亡者比较，发现神经元COX-2在海马锥型层神经元中的表达是早期AD病人发展性痴呆的一个标志。IL-1β和合成的β淀粉多肽能诱导
成神经细胞瘤细胞系（SK-NSH）中COX-2的表达和PGE2的释放。由于COX-2与AD的发生和发展有密切关系，因此COX-2可以成为治疗AD的一个基本靶点。
癌症
初步
分子生物学研究表明，在人和动物
结肠癌组织中COX-2的表达量增高，而在其周围组织未检测到COX-2的表达。大量表达COX-2不仅与结肠癌和
上皮细胞肿瘤有关，且在人
乳腺癌、
肺癌、
子宫癌、
宫颈癌组织中的COX-2表达也有所上调。体外
动物实验还发现，COX-2在
膀胱癌和
皮肤癌中也有作用。而NSAIDs会显著降低结肠癌
动物模型肿瘤的
发生率。
调查表明，在使用
阿司匹林和其他NSAIDs药物的人群中，结肠癌发病率下降40%-50%。Jacoby等发现，
celecoxib（
塞来昔布）能有效防止和抑制APC基因突变的
腺瘤样息肉瘤小鼠模型的腺瘤。
临床前研究显示，Celecoxib不论在体内和体外都能抑制结肠癌细胞的生长，并且对胃肠道无副作用。美国
FDA已批准该药用于治疗家族性结肠腺瘤样息肉瘤。
NSAIDs可抑制肿瘤
细胞生长、抑制
血管生成和诱导肿瘤
细胞凋亡。NSAIDs的抗肿瘤机制可能与其抑制COX活性、导致前列腺素合成减少有关。但迄今为止只是部分探明了它的作用机制。COX-2调节肿瘤
细胞增殖和
凋亡最可能的机制是通过与其下游的各种前列腺素及
血栓素结合相应的受体（包括
膜受体：
G-蛋白偶联受体和核内受体：PPARs）而发挥其相应的作用。此外，COX抑制剂对
脑癌、颈癌及
食道癌可能也有
治疗作用。
未来展望
近年来，
特异性COX-2
抑制剂（如
塞来昔布及
罗非昔布）的陆续上市已对医药市场和临床治疗产生极大的影响。在药品生产商和舆论的推动下，人们似乎已完全接受特异性COX-2抑制剂，并认为它将替代传统的NSIADs。事实上，目前对COX-2尚存在不少疑问，例如目前已有部分研究证实COX-2对人体的正常生理机能同样发挥着作用，而并非象以前所认为的只有在炎症、
败血症及
细胞损伤等病理情况下才表达。那么COX-2对机体正常生理活动究竟起着什么样的作用呢？另外，特异性COX-2抑制剂在减少传统NSIADs胃肠道
不良反应的同时，是否也会带来其它的严重副作用？而目前已有一些临床试验发现特异性COX-2抑制剂可能增加患者
心血管事件的危险性。再有，目前有研究提示可能人体内存在COX-3，那么这种COX-3的作用是什么，它与COX-1和COX-2的关系又如何？因此，从目前情况来看，有关COX的研究还远未达到终点。