caspase

存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶

Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase）。Caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。

基本介绍

Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，具有高度同源性。这些蛋白酶均有以下特点：①总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为Caspase（cysteine aspartate-specific protease）。②酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性。③通常以酶原的形式存在，为由两大、两小亚基两两组成的异四聚体。大、小亚基由同一基因编码，在受到激活后前体被切割，产生两个活性亚基。这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦信号转导途径被激活，Caspase被活化，随后发生凋亡蛋白酶的级联反应。细胞内的酶被激活，可降解细胞内的重要蛋白质，最终导致细胞不可逆地走向凋亡。

它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，故名。Caspase负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。

最早发现人类中与线虫ced-3同源的基因是ICE（interleukin-1 p-converting enzyme，白介素1 p转换酶）基因，因该酶能将白介素-1前体切割为活性分子而得名。通过cDNA杂交和基因组数据库查找分析，在人类细胞中已发现11个ICE同源物，分为2个亚群（subgroup）：ICE家族和CED-3家族。前者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡。后者又分为两类：一类为执行者（executioner，effector），如Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7，它们可直接降解细胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如Caspase-8、Caspase-9，受到信号刺激能通过自剪接而激活，然后引起Caspase级联反应，如Caspase-8可依次激活Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。启动蛋白（initiataor）和效应蛋白（effector）分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。

Caspase分子各异，但是它们活化的过程相似，都是有顺序的多步骤水解过程。Caspase活化基本有两种机制，即同源活化和异源活化。这两种活化方式密切相关，一般来说后者是前者的结果。首先在Caspase前体的N端前肽和大亚基之间的特定位点水解，去除N端前肽，这是Caspase活化的第一步，即同源活化。然后再在大、小亚基之间切割，释放大、小亚基，由大亚基和小亚基组成异源二聚体，再由两个二聚体形成有活性的四聚体。发生同源活化的Caspase又被称为启动Caspase（initiator Caspase），包括Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10。诱导凋亡后，起动Caspase通过连接物adaptor被召集到特定的起始活化复合体，形成同源二聚体构像改变，导致同源分子之间的酶切而自身活化。通常Caspase -2、Caspase-8、Caspase-10介导膜表面死亡受体途径的细胞凋亡，分别被召集到Fas死亡受体复合物。去除N端前肽是活化所必需的，但是Caspase-9的活化却不需要去除N端前肽，而是被召集到Cyt C-dATP-Apaf-1组成的凋亡体（apoptosome）参与线粒体途径的细胞凋亡。同源活化是细胞凋亡过程中最早发生的Caspase水解活化事件，启动Caspase活化后，即开启细胞内的死亡程序。再通过Caspase活化的另一种机制——异源活化，将凋亡信号放大，同时将死亡信号向下传递。异源活化（heteroactivation）即由一种Caspase活化另一种Caspase，是凋亡蛋白酶的酶原被活化的经典途径，通过异源活化方式水解下游Caspase，将凋亡信号放大并同时向下传递。被异源活化的Caspase又被称为执行Caspase（executioner Caspase），包括Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。执行Caspase不同于启动Caspase，不能被募集到或结合起始活化复合体，它们必须依赖启动Caspase才能活化。

Caspase可激活名叫CAD （Caspase-activated DNase）的核酸酶，CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。正常情况下CAD存在于细胞质中，并且与抑制因子ICAD-DFF-45结合，处于无活性状态，不能进入细胞核，故而不出现DNA断裂。Caspase活化后可以降解ICAD-DFF-45，CAD即可被激活。CAD释放并进入细胞核，降解DNA，引起DNA片段化（fragmentation）。因为CAD是通过Caspase裂解其抑制物而被激活的，故又被称为Caspase激活的脱氧核糖核酸酶（Caspase-activated deoxyribonulease，CAD），其抑制物被称为ICAD。因而在正常情况下，CAD不显示活性是因为CAD-ICAD以一种无活性的复合物形式存在。ICAD一旦被Caspase水解，即赋予CAD以核酸酶活性，DNA片段化即产生。但CAD只在ICAD存在时才能合成并显示活性，因而ICAD对CAD的活化与抑制都是必需的。

其他酶

Caspase是一类蛋白酶家族，成员较多，在人类，已经鉴定了11种不同的Caspase，根据其蛋白酶序列的同源性可分为3个亚族：Caspase-1亚族包括 Caspase-1、4、5、11；Caspase-2亚族包括Caspase-2、9； Caspase-3亚族包括Caspase-3、6、7、8、10。

起细胞凋亡执行者作用的是Caspase3、6、7。

特性

各种Caspase都富含半胱氨酸，它们被激活后，能够在靶蛋白的特异天冬氨酸残基部位进行切割。在正常的细胞内，每一种Caspase都是以非活性状态存在的，这种非活性的Caspase称作酶原（zymogen），它是酶的非活性前体，其肽链比有活性时长一些，将多出的部分切除，就转变成有活性的Caspase。

分类

有两类Caspase，一类是起始者（initiators），另一类是执行者（executioners）,起始Caspase在外来蛋白信号的作用下被切割激活，激活的起始Caspase对执行者Caspase进行切割并使之激活，被激活的执行者Caspase通过对Caspase靶蛋白的水解，导致程序性细胞死亡。

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