比较分子场法

比较分子场分析(CoMFA)方法的基本原理是如果一组相似化合物以同一种方式作用于一个受体那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别这种分子场可以反映药物分子和受体之间非键相互作用的特性。

引言

定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法已经在药物开发中得到了广泛的应用定量构效关系方法大体可以分为两类二维定量构效关系(2D-QSAR)方法和三维定量构效关系(3D-QSAR)方法。

和2D-QSAR方法比较3D-QSAR方法在物理化学意义上更为明确能直接反映药物分子作用过程中底物和受体之间的非键相互作用特征因此在近年3D-QSAR方法得到了迅速的发展在3D-QSAR中，比较分子场分析方法是目前最为成熟且应用最为广泛的方法。

按照比较分子场分析方法的基本原理，如果一组相似化合物以同一种方式作用于一个受体，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和受体之间非键相互作用的特性。CoMFA计算可以简单地分为三个步骤：首先，确定药物分子的活性构象，再按照一定的规则(一般为骨架叠合或场叠合)进行药物分子的叠合然后在叠合好的分子周围定义分子场的空间范围可以采用矩形或圆形的空间。把定义的空间按照一定的步长均匀划分产生格点；在每个格点上用一个探针离子来评价格点上的分子场特征(一般为静电场和立体场，有时也包括疏水场和氢键场)，在CoMFA分子中可以采用不同的分子场势能函数。最后，通过偏最小二乘(PLS)方法建立化合物活性和分子场特征之间的关系。

从CoMFA的计算过程可以看到，有多种因素会影响计算的结果，它们包括；活性构象的确定，分子叠合规则，分子场势函数的定义以及分子场变量的选取等等。对CoMFA方法进行合理的改进，可以在很大程度上提高C。MFA计算的成功率。

进展

分子场势能函数的选择

在传统的CoMFA 计算中，对静电场和立体场采用了Coulomb ( 静电) 和Lennard-JoneS 6-12( 范德华) 势函数。当药物分子的某些原子落在格点附近时，分子场，尤其是立体场会在这些格点附近发生显著变化。为了避免出现不正常的分子场数值，需要定义一个能量的截断(cutoff) 值，这些截断值有时会让某些区域的分子场信息不能得到很好的表达。在CoMFA 计算中，其得到的 3D-QSAR 模型对格点步长(grid Spacing) 的选择以及叠合分子在空间的取向会非常敏感。因此，对于某些体系，需要仔细地选择合适的格点步长以及空间取向来得到最佳的构效关系模型。

新场的引入

在药物分子和受体发生相互作用时，疏水效应也是影响药物分子的结合能力(binding affinity) 的重要因素。在传统 2D-QSAR，取代基的疏水效应可以通过脂水分配系数logP来简单地表达。但在3D-QSAR，这种特征就很难以分子场的特征来描述，因为疏水效应主要伴随着熵的变化。

活性构象的确定

CoMFA 计算中关键的步骤之一就是如何得到研究分子的活性构象并对这些活性构象进行合理的叠合它是保证CoMFA计算是否成功的前提条件。一般来讲在药物分子和受体发生相互作用时为了保证它们之间形成最佳的能量匹配和几何匹配药物分子的构象会发生比较大的变化尤其对于一些较为柔性的药物分子。实验已经证实药物分子在生物体内的活性构象一般不会采取能量最低的构象而是处于能量较低的状态。对于柔性较大的分子怎么得到它们的活性构象并进行叠合这还是一个至今不能很好解决的问题。

对于柔性药物分子如果可以得到受体的结构和药物分子的作用位点就可以采用分子对接(moecular docking)来预测药物分子和受体之间的结合模式从而确定药物分子的活性构象以及它们的空间叠合方式。如果没有受体的晶体结构可以采用基于药效团的叠合以及基于能量场的柔性叠合来得到药物分子的活性构象以及空间的叠合方式。但基于药效团的叠合以及基于能量场的柔性叠合都不是普适的方法它们往往仅对于某些特定的体系才能得到合理的结果。

分子的叠合

得到药物分子的活性以后就需要进行分子的叠合。在一般的CoMFA计算中往往采用公共骨架叠合的方法。这显然是一种最为简单的处理方法只需要选择药物分子的公共结构通过最小二乘法叠合优化分子间坐标的均方根偏差(rms) 就可以得到最佳的分子叠合模式。但公共骨架叠合也具有明显的缺陷；首先是基于公共母体的分子叠合不一定能够正确反映药物分子和受体相互作用时药物分子之间的相互取向；其次是药物分子结构相差较大时公共骨架叠合可能不能很好地处理。

分子场变量的选择

在CoMFA计算中当分子场的信噪比比较低时PLS分析有时并不能得到好的结果。在大部分的CoMFA计算中受体的结构一般是未知的因此往往不能准确定义格点距离以及盒子的大小。而且对于分子场的空间范围常常定义为规则的矩形。在计算得到的这些格点上的分子场中实际上有很大一部分对于解释结构和活性的关系是没有意义的这些分子场变量的引入给PLS 分析带来了很大的噪音。因此选择最重要的格点而剔除那些引入噪音的分子场变量对于优化3D-QSAR模型具有非常重要的意义。

存在问题

作为一种广泛应用的3D-GSAR方法，CoMFA还存在一些缺陷和不足，还有很多需要完善和改进的地方，近几年来在CoMFA各方面的一些改进，尤其是CoMSIA方法和4D-QSAR方法的提出以及遗传算法在CoMFA方法中的应用给这种传统的方法注入了新的活力。目前，活性构象的确定和叠合规则的选择仍然是CoMFA计算中两个最大的难题，还没有可以应用的普适的方法，对于它们还需进一步深入研究。但这两个问题的解决并不是单靠CoMFA 自身的改善就可以实现的活性构象和分子叠合的准确信息可能只能从药物分子和受体相互作用结构中才能够获得。

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