daridorexant

新型双重食欲素受体拮抗剂

2022年3月，《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表一项daridorexant治疗失眠症患者的安全性和有效性的研究。

实验研究

《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表了Emmanuel Mignot及其同事关于daridorexant（一种新型双重食欲素受体拮抗剂）治疗失眠的安全性和有效性的2项III期临床试验结果。这两项设计严谨的临床试验在17个国家156个研究中心开展，共纳入1854名失眠患者。研究人员比较了服用daridorexant（50mg、25mg和10mg）和安慰剂的差别。两项试验采用了共同主要结局（coprimary outcomes）指标[SWu1] ，包括在随机分组后的1个月和3个月，通过多导睡眠监测技术来测量患者入睡后醒来的时间（wake time after sleep onset, WASO）以及达到持久睡眠所需时间（latency to persistent sleep, LPS）与基线情况对比的变化。与安慰剂相比，每日晚间摄入50mg或25mg daridorexant能够减少WASO时间，并且在大多数分析中，可以减少LPS时间。在次要结局指标方面，50mg daridorexant能够改善自我报告的睡眠总时间（self-reported total sleep time, sTST）以及白天失眠症状和影响问卷（Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ）的嗜睡评分（该问卷是一种新的自我报告白天失眠症状的评估方法）。然而，25mg daridorexant只能改善sTST时间，而对白天嗜睡症状没有显著疗效。10mg daridorexant对主要或次要结局指标均无显著疗效。总体而言，试验结果清晰提示了50mg和25mg daridorexant在治疗失眠方面明显优于安慰剂。此外，与先前的新双重食欲素受体拮抗剂试验相比[6]，daridorexant与安慰剂相比，并不增加白天嗜睡症状。

Mignot及其同事进行的试验采用了新的问卷IDSIQ来评估白天嗜睡症状作为次要结局指标，该指标包括了失眠白天症状的多个方面。这一全新的问卷要求参与者前瞻性地每天对症状进行评估。我们认为，通过前瞻性地收集数据能够减少记忆偏差和回忆偏移，具有方法学优势。然而，IDSIQ问卷关于嗜睡的四项指标中有三项更接近于反映疲劳感而非嗜睡感。此外，目前IDSIQ问卷在嗜睡方面还未建立最小临床重要性差值（minimal clinically important difference）。上述试验的研究方案还计划了其他与白天功能相关的指标，包括Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale）和Sheehan残疾量表（Sheehan Disability Scale），但该报告中并未列出这些数据。明确daridorexant对这些常用指标的影响具有临床意义。

基于不同结局指标的选择，目前很难将daridorexant与其他治疗失眠症的方法（比如临床指南推荐的一线治疗失眠认知行为疗法）进行比较。失眠认知行为疗法主要改善主观睡眠参数，根据meta分析结果，该疗法对客观参数的疗效尚不明确，且多导睡眠监测技术很少用于失眠症心理疗法的临床试验。相反，daridorexant试验使用多导睡眠监测技术测量的客观睡眠参数作为主要结局指标，而对于使用失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index, ISI）主观测定的失眠严重程度仅存在数值差异而不具统计学显著性。事实上，在上述两项试验中， daridorexant相比安慰剂对于失眠严重程度指数的改善只降低了不到2分，因此从患者角度评估上述研究的临床意义尚不明确。

Mignot及其同事的研究发现提示daridorexant是治疗失眠症的可行方法。然而，未来的研究不仅应报告其长期影响的核心数据（如NCT03679884），还应该报告以患者为中心的、与失眠核心症状直接相关结果数据。未来研究还应明确如何将daridorexant融入现有的临床治疗路径，例如在失眠认知行为疗法无效的患者中使用。

发展历程

2023年7月21日，先声药业发布公告，与瑞士Idorsia公司合作的新型抗失眠药物盐酸Daridorexant已获得国家药监局签发的药物临床试验批准通知书，拟用于治疗症状持续存在至少3个月且对日间功能产生影响的成人失眠患者。海外临床研究显示，Daridorexant可显著改善失眠人群入睡和睡眠维持，延长睡眠时间，支持安全长期用药。

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