ERK

细胞外调节蛋白激酶

ERK是extracellular regulated protein kinases的英文缩写，指细胞外调节蛋白激酶，包括ERK1和ERK2，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。许多其他信号通路明显活化时，可活化蛋白激酶ERK信号通路，ERK明显活化时，也可活化其他信号通路。高水平钙离子、活化的钙调蛋白激酶Ⅱ，可激活Ras、蛋白激酶ERKl/2。

简介

从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)包括ERK1和ERK2，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键，其中ERK1和ERK2的分子量分别为44kDa和42kDa。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1，ATF，Ap-1，c-fos和c-Jun的转录活化，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。

ERK家族成员

ERK是80年代末期发现的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，是传递丝裂原信号的信号转导蛋白。它正常定位于胞浆，当激活后转位至胞核，调节转录因子活性，产生细胞效应。经人工克隆和序列测定分析，已知ERK家族有5个亚族，包括ERK1~ERK5。ERK1和ERK2途径是ERK家族中研究最彻底的，它们表达广泛，涉及调节在不同细胞内包括减数分裂、有丝分裂、有丝分裂后期的功能等一系列生理过程。多种刺激因子如生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体的配体以及癌基因等都可激活这两条途径。

研究进展

细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。于是在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着“cross-talking”。在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号传递途径起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，其基本的信号传递步骤已明了，遵循MAPKs的三级酶促级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAP-KK）→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶（MEK）作为MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。但对于该途径的上游蛋白及各激酶的激活机制，以及该途径与多种疾病的关系仍需进一步研究阐明。

ERK途径的上游蛋白及各激酶的激活机制

1、Ras蛋白：Ras蛋白作为Raf-MEK-ERK途径的上游蛋白，是最早发现的小G蛋白，为癌基因ras的产物，具有活化态的GTP结合构象与失活态的GDP结合构象。两种构象可以相互转变，在信号转导过程中发挥开关作用。Ras受许多刺激因子的激活，如EGF、TNF、PKC的激活物及Src家族成员等。当胞外信号与受体结合后，生长因子受体结合蛋白2（Grb2），作为接头分子，与激活的受体结合，再与SOS（son of seven-less）的C端富于脯氨酸的序列相互作用形成受体-Grb2-SOS复合物。SOS与受体或受体底物蛋白上的Tyr磷酸化位点结合导致胞浆蛋白SOS向膜转位，并在Ras附近形成高浓度的SOS，SOS与Ras-GDP结合，促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras由失活态转变为活化态，激活Ras，启动Ras通路。

2、Raf：Raf是40～75kD的Ser/Thr蛋白激酶，它有三种类型:Raf-1、A-Raf、B-Raf，其中Raf-1是研究最广泛也是功能最多的激酶。Ras作为其上游激活蛋白，利用高亲和力和Raf-1N-端的两个区域（RBD和CRD）结合后，将Raf从胞浆转移到胞膜，在胞膜上Raf被激活，但Raf的激活机制仍不清楚，只知与Raf的丝/苏氨酸的磷酸化有关。例如，Ras通过激活磷酯酰肌醇3激酶PI3K），它的磷脂化产物又能激活Rac蛋白（一种小G蛋白），Rac再连接和激活PAK（p21cdc42/rac1激活的丝/苏氨酸激酶），PAK-3使Raf-1上第338位的丝氨酸磷酸化，而这个位点的丝氨酸磷酸化是Raf-1活化所必需的。又如Src家族激酶通过使Tyr341磷酸化而激活Raf;ab1和JAK家族酪氨酸激酶也通过使Tyr磷酸化诱导Raf-1的活性，但是这一作用的Tyr位点并不清楚。许多证据均显示磷酸化可能是Raf的激活机制之一。

3、MEK（MAPK/ERK激酶）：MEK分为分子量44kD和45kD的MEK1和MEK2两种。Raf被激活后，它的C端催化区能与MEK结合，并使其催化区第Ⅷ亚区中两个Ser磷酸化，从而使MEK激活。MEK属于少有的双重特异性激酶，使Tyr和Thr两个调节位点磷酸化而激活ERK。但MEK如何兼具Tyr和Thr双特异性磷酸化活性尚不清楚，不过MEK对ERK的Tyr/Thr双特异性磷酸化具有重要的生理意义，因为ERK信号通路在细胞信号转导网络中处于枢纽地位，任何错误的活化都会对细胞生命活动产生深远的影响，而这种双特异性的识别和激活机制，大大提高了信号转导的准确性，防止了ERK的错误激活。

4、MAPK/ERK：MAPK/ERK是一种Ser/Thr蛋白激酶。多种激酶作用于MEK时，活化的MEK通过其N端区域与ERKs直接连接，催化ERK的亚功能区8“TEY盒”中的Tyr和Thr残基双特异性磷酸化，激活ERK。MEKs不仅仅是ERK的激活物，还可能是ERK在胞浆中的锚定器，当信号通路无活性时，它就将ERK固定在胞浆中，一旦有信号刺激ERKs磷酸化及二聚体化，它就激活ERKs并将其转移到胞核或其它活化位点，再进一步磷酸化下游底物。A.V.Khokhlatchev等人研究ERK2磷酸化后转位入核的过程，发现ERK2是通过磷酸化的ERK2和磷酸化或未磷酸化的ERK2形成同源二聚体转位入核，说明同源二聚体的形成是ERK核转位所必需的。

ERK途径与疾病的联系

1、肿瘤：ERKs调节着细胞的增殖、分化和存活，是多种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK和其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号的作用，一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺激等的信号，另一方面通过ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-кB等，调控基因表达。在许多人类的癌症（如口腔癌、黑色素瘤、乳腺癌等）中都可发现ERK的过度激活。已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用以切断信号转导的途径，从而达到治疗疾病的目的，一些实验数据显示这种治疗方法由于毒副作用小而明显优于传统的化学疗法，但对于具体的机制尚不明了。

2、糖尿病肾病：糖尿病肾病发病机理尚未明了，但已证实高糖和AngⅡ是其主要的致病因子。研究发现高糖和AngⅡ均可致系膜细胞ERK胞核转位、激活。AngⅡ激活胞浆的ERK后，使其转位至胞核，活化后调节核内转录因子活性致系膜细胞肥大。而高糖激活ERK机理不清，徐勇等人用佛波脂抑制PKC活性后可阻断高糖诱导的ERK激活，提示高糖-PKC通路参与了ERK的激活。可见，ERK参与了糖尿病肾病的发生。

3、其他：已知ERK在HIV-1病毒的复制和感染的过程中起着直接的作用，而且，最近有实验发现ERK途径与人类免疫缺陷调节蛋白Nef关系密切。Nef作为一种调节蛋白，主要功能是调节T细胞的活性，增强HIV的复制和传染性。当Nef表达时，诱导MEK、ERK活性增加，通过启动该途径来发挥其调节功能。对ERK通路的阻断能有效防止HIV-1病毒感染，这为研制新型的治疗艾滋病的药物提供了新思路。ERKs在阿尔茨海墨病（AD）的发病机制中的作用也逐渐受到人们的关注，在AD病人的神经元中可发现ERK的激活，但对于ERK与上游激活物以及下游底物之间相互作用的具体机制仍在进一步研究之中。

ERK与白血病的联系

1、ERKl/2的过度激活，可导致白血病细胞增殖

研究证明，白血病细胞存活或凋亡，常取决于生长因子受体活化的蛋白激酶ERK存活信号通路和凋亡信号通路间的动态平衡。各种生长因子常能通过蛋白激酶ERK生存信号通路，促进白血病细胞存活、增殖、抗凋亡；酪氨酸激酶JNK/蛋白激酶p38 MAPK蛋白激酶通路，则主要参与介导炎症、应激反应。

在白血病细胞中，蛋白激酶ERK活性升高1.5-2倍，能通过磷酸化活化氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，刺激DNA的合成，促进白血病细胞增殖。蛋白激酶ERKs可通过RSK蛋白下调细胞周期转换抑制酶MYT1的活性水平，从而促进白血病细胞的细胞周期转换、有丝分裂、增殖。蛋白激酶ERKs还可通过增强转录相关的活化蛋白AP-1的活性，间接刺激白血病细胞的增殖，抗凋亡。蛋白激酶ERK级联反应参与白血病的发生、发展，其上游的激酶Ras/Raf-l是癌蛋白。蛋白激酶ERK在白血病细胞中，常存在许多突变体并激活。激酶Ras的法尼基转移酶抑制剂、蛋白激酶MEK1抑制剂PD98059等，可抑制蛋白激酶ERKl/2信号通路，并已试用于治疗。

2、与一些活性物质的关系

血管生长抑素，可阻断血管内皮生长因子受体对蛋白激酶ERK1的磷酸化活化作用，使蛋白激酶ERK1的活性明显下降。降钙素基因相关肽(CGRP)可经降钙素基因相关肽受体，促使蛋白激酶ERKl/2磷酸化而上调相关基因表达。酸性成纤维细胞生长因子的N端缺失物，可通过上调蛋白激酶ERKl/2及Grb2的表达，促进白血病细胞的增殖。

展望

Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一，不仅因为它涉及到调节细胞的多种生理功能，还有它在多种疾病的发病机制及病理生理过程中发挥着重要的作用，甚至在我们的行为反应和认知方面如学习、记忆等都起着关键的作用。因此了解该信号转导过程中上游蛋白和各种激酶的激活机制，才能了解生命活动中的一些基本的生理机制和过程，才能寻找针对性的治疗措施。尽管对于该途径中的一些细节问题如Raf在细胞膜上的具体激活机制及自身反馈机制等仍不明了，已有人开始通过抑制该途径上的一些蛋白质或激酶活性来找到治疗疾病的药物及方法。相信在今后的几年中，对ERK通路在体内的作用机制将会阐明得更清楚，从而在疾病的预防和治疗过程中发挥更大的作用。

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