JAK-STAT

信号传导机制

JAK-STAT途径是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应,参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路将细胞外的化学信号传递到细胞核,通过转录过程激活基因。JAK-STAT信号传导的三个关键部分包括:Janus激酶(JAKs)、信号传导和转录激活蛋白(STATs)、以及受体(用于结合化学信号)。中断的JAK-STAT信号传导可能导致各种疾病,如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病。

简介
JAK(janus kinase)是一类非受体酪氨酸激酶家族,已发现四个成员,即Jak1 、Jak2 、Jak3 和Tyk2。JAK的N端结构域与受体相结合,C端为激酶结构域。每种激酶成员与特异的细胞因子受体结合。JAK蛋白包含一个FERM结构域(大约400个残基)、一个与SH2相关的结构域(大约100个残基)、一个激酶结构域(大约250个残基)和一个伪激酶结构域(大约300个残基)。 激酶结构域对JAK活性至关重要,因为它使JAK能够磷酸化蛋白质。
JAK的底物为STAT,即信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)。STAT共有七种:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 STAT蛋白包含许多不同的结构域,每个结构域都有不同的功能:其中最保守的区域是SH2结构域。SH2结构域由2个α-螺旋和一个β-折叠组成,大约由残基575-680形成。 STAT蛋白还具有转录激活结构域(TAD),这些结构域保守性较低,位于C端。 此外,STAT蛋白还包含:酪氨酸激活结构域、氨基末端结构域、连接区结构域、螺旋结构域和DNA结合结构域
STAT被JAK磷酸化后发生二聚化,然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达,这条信号通路称为JAK-STAT途径。
作用机制
机理
JAK-STAT途径的机理可以分为以下四个关键步骤:
1、 细胞因子(如干扰素白细胞介素等)与质膜受体特异性结合,引发受体构象改变并导致二聚化,形成同源二聚体。受体二聚化有助于各自结合的JAK相互靠近,使彼此酪氨酸残基发生交叉磷酸化,从而激活JAK的活性。
2、 活化的JAK继而磷酸化受体胞内端酪氨酸残基,使活化受体上磷酸酪氨酸成为具有SH2结构域的STAT或具有PTB结构域的其他胞质蛋白的锚定位点。
3、 STAT通过SH2结构域与受体磷酸化的酪氨酸残基结合,继而STAT的C端酪氨酸残基被JAK磷酸化。磷酸化的STAT分子即从受体上解离下来。
4、 两个磷酸化的STAT分子依靠各自的SH2结构域结合形成同源二聚体,从而暴露其核定位信号NLS。二聚化的STAT转位到细胞核内与特定基因的调控序列结合,调节相关基因的表达。
与其他途径整合
JAK-STAT途径可以与其他细胞信号传导途径相互结合,例如PI3K/AKT/mTOR途径。当JAKs被激活并在受体上磷酸化酪氨酸残基时,具有SH2结构域的蛋白质(如STATs)可以结合到磷酸酪氨酸上,从而发挥它们的功能。像STATs一样,PI3K蛋白也具有SH2结构域,因此也能够结合到这些磷酸化的受体上。因此,激活JAK-STAT途径也可以激活PI3K/AKT/mTOR信号传导。
JAK-STAT信号传导还可以与MAPK/ERK途径结合。首先,MAPK/ERK信号传导的一个重要蛋白质,称为Grb2,具有SH2结构域,因此它可以结合到JAKs磷酸化的受体上(与PI3K类似)。Grb2接着促进MAPK/ERK途径的进行。其次,由MAPK/ERK途径激活的一个蛋白质,称为MAPK,可以磷酸化STATs,这可以增加STATs诱导的基因转录。 然而,尽管MAPK可以增加STATs诱导的转录,但一项研究表明,MAPK对STAT3的磷酸化可能会降低STAT3的活性。
JAK-STAT信号传导与其他途径结合的一个例子是T细胞中的白细胞介素-2(IL-2)受体信号。IL-2受体具有γ(伽马)链,与JAK3相关联,然后磷酸化受体尾部的关键酪氨酸。磷酸化随后招募了一种称为Shc的适配蛋白,激活MAPK/ERK途径,这促进了STAT5的基因调控。
功能
细胞因子受体
考虑到许多JAKs与细胞因子受体相关联,JAK-STAT信号传导途径在细胞因子受体信号传导中扮演着重要角色。由于细胞因子是由免疫细胞产生的物质,可以改变邻近细胞的活性,JAK-STAT信号传导的影响通常在免疫系统的细胞中更为明显。例如,JAK3对IL-2的响应活化对淋巴细胞的发育和功能至关重要。此外,一项研究表明,JAK1是执行IFNγ、IL-2、IL-4和IL-10的细胞因子受体信号传导所必需的。
细胞因子受体信号传导中的JAK-STAT途径可以激活STATs,这些STATs可以与DNA结合,并允许涉及免疫细胞分裂、存活、激活和招募的基因转录。例如,STAT1可以使抑制细胞分裂和刺激炎症的基因转录。此外,STAT4能够激活NK细胞,而STAT5可以促进白血细胞的形成。 对细胞因子(如IL-4)的反应中,JAK-STAT信号传导还能刺激STAT6,它可以促进B细胞增殖、免疫细胞存活,以及IgE抗体的产生。
发育
JAK-STAT信号传导在动物发育中起着重要作用。该途径可以促进血细胞分裂,以及分化。在一些JAK基因出现故障的果蝇中,可能会发生过多的血细胞分裂,潜在地导致白血病。 JAK-STAT信号传导也与人类和小鼠中过度的白细胞分裂有关。
这一信号传导途径对于果蝇(黑腹果蝇)眼睛的发育也至关重要。当JAKs编码基因发生突变时,眼睛中的一些细胞可能无法分裂,而其他细胞,如感光细胞,已被证明无法正确发育。
在黑腹果蝇中完全移除一个JAK和一个STAT会导致果蝇胚胎的死亡,而JAKs和STATs编码基因的突变可能导致果蝇身体模式的畸形,特别是在形成身体节段方面的缺陷。关于JAK-STAT信号传导干扰可能导致这些缺陷的一种理论是,STATs可能直接与DNA结合并促进涉及形成身体节段的基因的转录,因此通过突变JAKs或STATs,果蝇会经历节段缺陷。为支持这一理论,已在其中一个基因(even-skipped,eve)上识别出STAT结合位点。在所有受JAK或STAT突变影响的节段条纹中,第五条纹受影响最大,其确切的分子原因仍然未知。
临床意义
由于JAK-STAT途径在许多基本过程中发挥重要作用,如细胞凋亡和炎症,途径中功能失调的蛋白质可能导致许多疾病。例如,JAK-STAT信号传导的改变可能导致癌症和影响免疫系统的疾病,如严重联合免疫缺陷病(SCID)。
与免疫系统相关的疾病
JAK3可用于IL-2、IL-4、IL-15和IL-21(以及其他细胞因子)的信号传导;因此,JAK3基因突变的患者通常会经历影响免疫系统许多方面的问题。 例如,非功能性JAK3会导致严重联合免疫缺陷病(SCID),这导致患者没有NK细胞、B细胞或T细胞,这会使SCID个体容易受到感染。已显示与JAK3信号传导的STAT5蛋白质的突变可能导致自身免疫疾病
有研究表明,STAT1和STAT2基因突变的患者更容易感染细菌和病毒。此外,STAT4突变与类风湿性关节炎有关,STAT6突变与哮喘相关。
JAK-STAT信号传导途径出现故障的患者还可能经历皮肤疾病。例如,非功能性细胞因子受体和STAT3过表达都与银屑病有关(一种与红色、脱屑皮肤相关的自身免疫性疾病)。STAT3在银屑病中扮演重要角色,因为STAT3可以控制IL-23受体的产生,而IL-23可以帮助Th17细胞的发展,而Th17细胞可以诱导银屑病。此外,由于许多细胞因子通过STAT3转录因子发挥作用,STAT3在维持皮肤免疫中起着重要作用。此外,由于JAK3基因突变的患者没有功能性的T细胞、B细胞或NK细胞,他们更容易发展皮肤感染。
癌症
癌症涉及身体某部位异常且不受控制的细胞生长。因此,由于JAK-STAT信号传导可以允许涉及细胞分裂的基因转录,过度的JAK-STAT信号传导的一个潜在影响是癌症形成。高水平的STAT活化与癌症有关;特别是,高量的STAT3和STAT5活化主要与更危险的肿瘤相关。例如,过多的STAT3活动与治疗后黑色素瘤(皮肤癌)复发的可能性增加有关,异常高的STAT5活动与患者死于前列腺癌的可能性更大有关。 改变的JAK-STAT信号传导也可能涉及乳腺癌的发展。乳腺(位于乳房内)的JAK-STAT信号传导在怀孕和青春期期间可以促进细胞分裂和减少细胞凋亡,因此如果过度激活,可能形成癌症。 高STAT3活动在这个过程中扮演重要角色,因为它可以允许涉及细胞分裂的基因(如BCL2和c-Myc)的转录。
JAK2的突变可能导致白血病淋巴瘤。特别是,JAK2基因的第12、13、14和15外显子的突变被认为是发展淋巴瘤或白血病的风险因素。此外,突变的STAT3和STAT5可以增加NK细胞和T细胞中的JAK-STAT信号传导,促进这些细胞的高度增殖,并增加发展白血病的可能性。此外,由红细胞生成素(EPO)介导的JAK-STAT信号传导途径,通常允许红细胞的发展,可能在白血病患者中发生改变。
起源
JAK-STAT途径在脊椎动物中无处不在,但在某些(但不是全部)后生动物中也可以作为完整途径发现。在果蝇中发现了完成完整的生物学过程所必需的JAK-STAT途径。JAK,STAT和PIAS有单一同源物,还有三个SOCS同源物。每一个上述成分起作用的方式都与其哺乳动物对应物的方式相同。此外,有一个单一的JAK-STAT途径受体Domeless与脊椎动物白介素6(IL-6)受体家族的细胞因子结合模块显示出弱相似性。一个预测的基因CG14225编码与Domeless相似的推定蛋白质,但没有和功能分析有关的报道。在果蝇中,只有分泌配体的未配对(Upd)家族成员Upd和Upd3被证明可以激活JAK/STAT通路,但Upd2却没有相关报道。尽管Upds与细胞因子没有序列相似性,但预测的很高比例的α螺旋与其整体结构与细胞因子类似的性质相符合。对果蝇基因组的测序发现了其他JAK-STAT通路分子的潜在同源性,包括STAM、StIP和SH2-B/APS/Lnk家族连接物。目前还没有这些基因的突变来测试其在JAK-STAT信号转导中的功能。对于其他一些生物,例如秀丽隐杆线虫和网柄菌属,没有完整的功能性JAK-STAT组件,但是可以找到某些JAK-STAT通路蛋白的同源物。例如,网柄菌属中的STAT同源物对于趋化性,分化过程中茎前细胞的移动以及茎特异性基因的抑制是必需的。但是,在网柄菌属中没有JAK ,STAT激活是由G蛋白偶联受体(GPCR)介导的。尽管这种联系仍存在争议,其机制尚不清楚,但越来越多的证据表明,GPCR也可以通过哺乳动物的STATs发出信号。这种潜在的机制共性表明,甚至在后生动物出现之前,JAK-STAT途径的某些部分可能已经出现。来自其他生物体和突变体的可鉴定同源基因组序列将极大地帮助阐明JAK-STAT信号通路的进化机制。
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