LDLR

低密度脂蛋白受体相关蛋白

LDLR，低密度脂蛋白受体相关蛋白是近年来发现的一种细胞表面蛋白,属于一种内吞性受体,系低密度脂蛋白受体基因家族中的一员.由于其能够与多种结构及功能各异的配体相互作用,不仅可以对血脂的动态平衡及纤溶功能的稳定进行调节,而且能参与多种生长因子、细胞激酶生物学效应的发挥.近来有研究表明LRP与动脉粥样硬化发生发展的多个环节密切相关并将其视为动脉粥样硬化性疾病又一新的危险因子.因而对其理化特性及生物学功能进行深入研究具有重要的理论及实际意义

物质简介

LDL受体　最先从牛肾上腺分离出LDL受体，以后又分离了编码牛LDL受体羟基末端1/3氨基酸的cDNA，并初步阐明了牛LDL受体的cDNA，并且推导出人LDL受体的氨基酸序列。

（一）LDL受体结构

LDL受体是一种多功能蛋白，由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白，分子量约115ku，由五种不同的区域构成，各区域有其独特的功能，见图4-6.

图4-6 LDL受体与VLDL受体结构示意图

1.配体结合结构域配体结合结构域由292个氨基酸残基组成，其中共有47个半胱氨酸（Cys）。含有七个由40个残基组成的与补体Cb和Cq类似的重复序列，每个重复系列中有6个半胱氨酸残基，所有42个半胱氨酸残基均已构成二硫键，重复序列2，3，6，7是结合LDL所必需，其中任何一种发生突变，均使受体丧失结合LDL的能力。重复序列5则与结合β-VLDL有关，若该序列突变时，受体结合β-VLDL的能力丧失60%。该受体不仅能结合LDL，还能结合VLDL、β-VLDL和VLDL残粒，它不仅能识别ApoE,B100，也可识别含ApoE的脂蛋白。ApoE、B100为LDL受体的配体，因此，LDL受体又称为ApoE,B100受体。

2.EGF前体结构域该域约由400个氨基酸残基组成的肽段，有五个重复序列，每个重复序列包括25个氨基酸残基。EGF前体结构域与小鼠上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）前体有同源性，这一区域因此而得名。体外实验证实，这个区域的肽段，属于细胞膜外结构蛋白，起着支撑作用。

3.糖基结构域由58个氨基酸残基组成，是紧靠细胞膜面的肽段，有18个丝氨酸或苏氨酸，构成O-连接糖链，对LDL受体也有支撑作用。

4.跨膜结构由22个氨基酸残基组成，富含疏水氨基酸残基，属于跨膜蛋白，起着固系于细胞膜中的“抛锚”作用。这个区域若有缺陷则影响受体的细胞外分泌。

5.胞液结构域位于细胞膜的胞质侧，由50个氨基酸残基组成，C-末端位于胞质并“深埋”于胞质之中。

（二）LDL受体基因结构及功能

1.受体亲和性含ApoB100的脂蛋白可以与LDL受体以高亲和力结合，肠道分泌的ApoB48不是LDL受体的配体，所以肝脏不能清除完整的CM.

2.基因结构人LDL受体基因长度45ku，由18个外显子和17个内含子组成。

3.LDL受体途径LDL受体广泛分布于肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，各组织或细胞分布的LDL受体活性差别很大。

LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可与LDL受体结合，内吞入细胞使其获得脂类，主要是胆固醇，这种代谢过程称为LDL受体途径（LDLreceptorpathway）。该途径依赖于LDL受体介导的细胞膜吞饮作用完成，如图4-7所示。当血浆中LDL与细胞膜上有被区域（coatedregion）的LDL受体结合（第1步），使其出现有被小窝（coatedpit）（第2步），并从膜上分离形成有被小泡（coatedvesicles）（第3步），其上的网格蛋白（clathrin）解聚脱落，再结合到膜上（第4步），其内的pH值降低，使受体与LDL解离（第5步），LDL受体重新回到膜上进行下一次循环（第6、7步）。有被小泡与溶酶体融合后，LDL经溶酶作用，胆固醇酯水解成游离胆固醇和脂肪酸，甘油三酯水解成脂肪酸，载脂蛋白B100水解成氨基酸。LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。胞内游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用；若胞内浓度升高，可能出现下述种情况：①抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成；②抑制LDL受体基因的表达，减少LDL受体的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDL受体减少的调节过程称为下调（downregulation）；③激活内质网脂酰基CoA胆固醇酰转移酶（Acyl-CoAcholesterolacyltransferase，ACAT），使游离胆固醇在胞质内酯化成胆固醇酯贮存，以供细胞的需要。经上述三方面的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。血浆中胆固醇主要存在于LDL中，而65%-70%的LDL是依赖肝细胞的LDL受体清除。肝的LDL受体还影响LDL的合成速率及VLDL代谢。曾经认为人VLDL几乎全部在血循环中转变为LDL，LDL再被肝外组织摄取。现在经大鼠和兔实验研究表明，仅有15%以下转变为LDL，人则是小于50%的VLDL转变为LDL，大部分VLDL是以VLDL或VLDL残粒的形成被肝摄取。VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多。所以VLDL残粒被肝清除的速率比VLDL快。VLDL残粒大部分被肝清除，一小部分在肝脂酶作用下水解除去甘油三酯而转变成LDL.LDL受体还在乳糜微粒代谢中起一定作用。乳糜微粒中的ApoB48不能识别ApoB100E受体，所以肝不能清除完整的乳糜微粒。CM中虽有少量ApoE，因含有丰富的ApoC，可掩盖ApoE，而阻碍其与肝的ApoB、E受体结合，血液中乳糜微粒被脂蛋白脂肪酶水解去除其大部分甘油三酯核心后，同时丧失部分ApoC、A，生成乳糜微粒残粒后除去了阻碍ApoE与受体结合的因素，其残粒可迅速被肝清除，约有一半是通过LDL受体，另一半通过LDL受体相关蛋白代谢，其半寿期短。

总之，LDL受体主要功能是通过摄取Ch进入细胞内，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。

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