血管活性肠肽瘤

病症名称

血管活性肠肽瘤又称Verner-Morrison综合征，绝大多数表现为内分泌肿瘤综合征，90%原发于胰腺，是胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤，由于D1细胞分泌大量血管活性肠肽（VIP）而引起严重水泻、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少，故又称为WDHA或WDHH综合征。该病每年的发病率为千万分之一。平均发病年龄为49岁。1958年由Verner和Marrson首次报道。

病因

胰岛细胞增生是血管活性肠肽瘤的原因之一，此病有遗传倾向。

临床表现

分泌性腹泻是本病最明显的症状，水泻量大且持续时间长，尤其在禁食72小时以后腹泻仍无缓解者，有诊断价值；其他包括体重下降、腹部痉挛、皮肤潮红等。结合实验室检查、血清血管活性肠肽（VIP）测定、B超、CT、选择性胰动脉造影和经皮肝穿刺门静脉系置管取血法（PT-PC）等定位检查不难做出诊断。在本病的定位诊断过程中，对儿童患者应注意有无神经节细胞瘤；同时对肾上腺也应特别警惕，防止漏诊。

1.腹泻

本病最突出的症状就是大量的分泌性腹泻，有70%的患者每天的腹泻量在3升以上，粪便稀薄如水样，外观如茶色。腹泻常呈突发性、暴发性发作，但在重症患者可呈持续性腹泻。VIPoma患者在禁食48～72小时后，腹泻仍然持续发生，故禁食72小时可供与其他原因引起的腹泻进行鉴别。

2.水、电解质和酸碱平衡紊乱

由于长期持续的严重腹泻，可伴有大量电解质的丢失，患者不同程度地存在脱水、循环血容量下降、低血钾、低氯血症、代谢性酸中毒等水、电解质和酸碱平衡的紊乱；严重患者甚至可进一步导致心律紊乱、低钾性肾病或肾功能衰竭等并发症，乃至死亡。

3.低胃酸或无胃酸

有3/4的患者胃液酸度降低，甚至无胃酸。其发生机制是，血管活性肠肽能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，从而使胃酸降低，其中部分患者可导致无胃酸。对患者行胃黏膜活检，发现壁细胞数量正常，进一步表明胃酸减少与壁细胞本身的变化无关。

4.低磷血症和高钙血钙

有约60%的患者会出现低磷血症，50%的患者有高钙血症。出现钙、磷代谢障碍的机制尚未完全阐明，由于在肿瘤切除后高血钙、低血磷都可恢复正常，推测与胰岛肿瘤本身分泌甲状旁腺样激素增多有关。

5.葡萄糖耐量降低和高血糖症

约50%的患者有葡萄糖耐量减低，而出现血糖增高者则略少些，约为18%。其原因为血管活性肠肽的分子结构与胰高血糖素很相似，因此可能发生胰高血糖素样效应；可能为低血钾对胰岛功能影响的结果。在切除肿瘤之后葡萄糖耐量也可恢复正常。

6.其他

约62%的VIPome患者可有腹部痉挛；20%的患者会出现阵发性皮肤潮红，常发生在颜面部或胸部。

检查

1.实验室检查

脱水、低血钾、低血氯、代谢性酸中毒、低胃酸、高血钙、低血镁和葡萄糖耐量减低等。

2.血清血管活性肠钛（VIP）测定

正常人空腹血清VIP在0～170pg/ml，平均62±22pg/ml；VIPoma患者血清VIP均显著升高，平均为956±285pg/ml，有高达2400pg/ml者。

3.定位诊断

由于VIPoma本身为罕见疾病，故系统研究本病定位诊断方法的资料较少见。

（1）B超和CT可以显示肿瘤的部位、大小和数目，了解有无肝脏或周围淋巴结转移，故常作为首选的定位检查手术。

（2）选择性胰动脉造影可以增加定位检查的准确性和诊断率，但也可有假阴性或假阳性，也难以区分胰岛肿瘤的具体类型。

（3）经皮肝穿刺门静脉系置管取血法（PT-PC）通过采自不同部位的门脉系统血液，测定其血管活性肠肽的浓度，有助于判断肿瘤所在的位置。

（4）术中B超有助于发现位于胰腺内的小肿瘤。

诊断

分泌性腹泻是本病最明显的症状，水泻量大且持续时间长，尤其在禁食72小时以后腹泻仍无缓解者，有诊断价值；其他包括体重下降、腹部痉挛、皮肤潮红等。结合实验室检查、血清血管活性肠肽（VIP）测定、B超、CT、选择性胰动脉造影和经皮肝穿刺门静脉系置管取血法（PT-PC)等定位检查不难做出诊断。在本病的定位诊断过程中，对儿童病人应注意有无神经节细胞瘤；同时对肾上腺也应特别警惕，防止漏诊。

治疗

1.手术治疗

手术切除肿瘤是治疗本病的首选方法，具体术式选择遵循以下原则：

（1）肿瘤较小且为单个者，采用肿瘤剜出术或胰腺部分切除术。

（2）如肿瘤位于胰尾部可将胰尾切除，或行体尾部切除术，多可治愈。

（3）如果在术前、术中检查中都未发现肿瘤灶，可行盲目性胰次全切除术，因为本病有75%的肿瘤位于胰腺体、尾部。

（4）术中应仔细探查肾上腺和自膈肌至膀胱的交感神经分布区，了解是否存在神经节细胞瘤。神经节细胞瘤的手术效果较好。

（5）对转移性肿瘤应争取行根治性切除术，但即使行肿瘤减容手术，也能缓解本病的临床症状。

（6）如为广泛的胰腺非B细胞增生，可先行胰尾部分切除，如果术后症状改善，可再次手术行全胰切除术。

2.药物治疗

首先控制腹泻。手术前稳定病情、纠正代谢紊乱，对于没有手术指征的晚期患者很重要。要大量补液，纠正脱水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。口服葡萄糖和电解质溶液较静脉输液更佳，因为前者可以促进空肠吸收水和电解质，减少粪便中体液的丢失。

生长抑素是目前控制VIPoma症状最有效的药物，它可抑制VIPoma分泌，控制腹泻症状并抑制肿瘤生长，使肿瘤体积缩小，停用后腹泻等症状明显加重。生长抑素亦可用于诊断、术前准备及肝转移性VIP瘤的治疗。长久应用可能会导致耐药而需增加剂量。与干扰素-α（IFN-α）合用可改善治疗效果，延缓肿瘤进展。泼尼松、消炎痛等也可控制症状。

3.化学疗法

化疗对转移性肿瘤的治疗是有效的，还可能控制对药物治疗未能奏效的患者的症状。

预后

尽管VIPoma多为恶性且合并转移，但存活率较高。Soga等统计241例成人VIPoma中，胰腺VIPoma5年存活率为89%，神经源性VIPoma为68.5%，转移性为59.6%。儿童神经细胞瘤预后较差，5年存活率30%～40%。低血容量、低钾血症及酸中毒导致肾衰与心衰是死亡的主要原因。术后CT及血浆VIP测定有助于判断肿瘤是否复发。

综上，VIPoma是一种具有特殊综合征的罕见肿瘤，早期诊断困难。血VIP水平、影像学检查和免疫组化检查是诊断该病的主要方法；早期手术切除可改善预后；若无法手术切除，其他干预措施如生长素抑制素类药物、化疗、干扰素等，可较好地缓解症状；对于发生转移者也应积极治疗。

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