XIAP

是IAP家族中最强的凋亡抑制因子

X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)是新发现的一个IAP家族中的主要成员，是IAP家族中最强的凋亡抑制因子，它可直接抑制caspases并可多途径调节细胞凋亡。XIAP基因在大多数的肿瘤细胞株中过表达，其表达与肿瘤的进展、复发、预后以及肿瘤化疗的耐药密切相关。

结构形态

XIAP凋亡抑制蛋白

lAPs的结构及人体组织中lAPs的分布情况

人类XIAP是一种比较典型的IAPs，由3个BIR结构域和3个RING结构组成。磁共振分析显示，BIR2是由3个反向平行的B折叠和4个a螺旋构成．与典型的锌指结构很相象，在它的特征序列中有3个保守的半胱氨酸和1个组氨酸螫合1个锌原子的特殊结构。BIR3与BIR2结构域相似，但构成它们的保守氨基酸残基不同。功能分析证明，这正是它能够抑制不同半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性的结构基础。而其他的IAP则结构较为简单，如ML—IAP由1个与XIAP的BIR2结构域相似的BIR结构域和RING基元组成，Survivin结构最简单只含有一个BIR结构域，C端无环指结构，代之以羧基末端卷曲结构。

细胞分布

研究表明，人类的IAPs分布有一定的组织特异性。XIAP(h—ILP或MIHA)在成年人、婴幼儿体内除外周血淋巴细胞以外的所有组织中广泛表达，C— IAP1(MIHB)、C—IAP2(MIHC)在肾、小肠、肝、肺组织中高表达，而在中枢神经系统中低表达。NIAP仅在运动神经元中表达。ML～IAP仅在人体黑色素瘤细胞中高表达，而在正常黑色素细胞中低表达。Survivin一般不表达于终末分化组织，而仅见于胎盘和发育的胎儿组织．另外在人类各种肿瘤组织中广泛表达。

作用

IAPs对细胞凋亡的作用

通过抑制受体途径的传导而抑制细胞凋亡Dever—aux等研究发现：Fas或CD95可引起caspase一8的激活，继而激活caspase～3而诱导细胞凋亡，XIAP的表达对caspase一8的激活无影响，但可与半激活p加/p12caspase一3特异性结合，阻止其进一步激活为成熟型pn/pncaspase一3而使凋亡受体途径的信号传导中断。另外也可抑制caspase～3对caspase一8的正反馈激活使死亡信号不能被放大，二者共同作用的结果是阻断受体途径引起的细胞凋亡。

通过抑制线粒体途径抑制细胞凋亡当各种刺激引起线粒体PT孔开放，通透性增加后，细胞色素C等由线粒体释放到细胞质中，与dATP结合引起细胞凋亡蛋白酶活化因子(Apaf一1)的寡聚化从而激活caspase～9酶原，XIAP的BIR3结构域可与在Asp315位点酶切活化的caspase～9p坨小亚单位结合而抑制其活性(3J，其中xIAP 的G314Trp310His343与p佗的ATPF/AVPG基元之间的相互作用对二者的结合起关键性作用。这一点与以往认识不同，过去认为XIAP可直接与caspase一9酶原结合而抑制其活性。当BIR3结构域发生突变后，XIAP失去对caspase一9的抑制作用。但XIAP仍可通过BIR2与BIR1之间的连接区域与caspase一3p20/p 或pn/pn竞争性结合使其失活，阻断其前馈激活线粒体途径中的caspase一9酶原和向下游传递死亡信号。另外XIAP还可通过竞争性和非竞争性结合来抑制凋亡过程中另一个关键性效应酶caspase一7的活性，其中BIR1与BIR2的连接区域与caspase一7的酶激活位点竞争性结合，BIR2结构域与caspase一7的非酶位点非竞争性结合以稳定酶激活位点与XIAP的结合。

3．1．3 IAPs抑制凋亡的其它途径最近的许多研究表明，IAPs抑制细胞凋亡还与其抑制Smac/Diablo、HtrA2/Omi有关，其中Smac是指the second mitochondrial derived activator of caspase；Diablo是指direct IAP binding protein with low PI；HtrA2是指细菌热休克蛋白high temperature requirement蛋白；Omi是HtrA2的人类同源物。当xIAP发生D148AD214S和W310AE314S位点突变而失去抑制caspase一3和caspase～9的功能时，其抑制凋亡活性并未受损，只有当与caspase一3．9和Smac/Diablo三者的结合位点同时突变时，其抑制作用才完全丧失。这说明XIAP抑制细胞凋亡是通过多条途径相互作用而实现的。

参考文献

“细胞凋亡抑制蛋白的研究进展”

白剑英(综述)，孟紫强(审校）“XIAP inhibits caspase-3 and -7 using two binding sites: evolutionarily conserved mechanism of IAPs ”

Fiona L Scott, Jean-Bernard Denault,Stefan J Riedl1, Hwain Shin2,Martin Renatus3 and Guy S Salvesen*

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