tau蛋白

微管相关蛋白

微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管；与形成的微管结合，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。Tau蛋白基因位于17染色体长臂。正常人中由于Tau蛋白mRNA剪辑方式不同，可表达出6种同分异构体。Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基。而阿尔茨海默症（老年痴呆症）患者脑的Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。

异常分类

Tau蛋白异常磷酸化

Tau蛋白异常磷酸化　AD患者脑中Tau蛋白总量多于正常人，且正常Tau蛋白减少而异常过度磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者脑Tau蛋白异常过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白的1/10，也失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用，PHF-Tau与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白及其它大分子微管相关蛋白，并从微管上夺取这些蛋白导致微管解聚，破坏正常的微管系统，异常磷酸化的Tau蛋白则自身聚集成PHF/NFT结构。AD患者脑中受累神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引起突触丢失神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变。AD患者脑中发现三种Tau蛋白，即胞浆正常Tau蛋白（C-Tau），可溶于水的异常磷酸化Tau蛋白（AD p-Tau）以及异常修饰聚集成PHF的Tau蛋白（PHF-Tau），它存在泛素蛋白修饰。

①蛋白磷酸酯酶与Tau蛋白磷酸化　内源性磷酸酯酶促进Tau蛋白脱去磷酸基，哺乳动物的丝氨酸/苏氨酸磷酸酯酶PP-2A、PP-2B在限制AD患者脑Tau蛋白异常过度磷酸化方面起关键作用。用磷酸酯酶PP-1、PP2A的抑制剂可引起大鼠海马神经元突触和树突丢失，伴有Tau蛋白的过度磷酸化。研究证明，AD患者脑中磷酸酯酶PP-2A、PP-2B、PP-1活性均低于正常老人。还发现PHF-Tau有抵抗磷酸酯酶的作用。普遍认为AD患者大脑磷酸酯酶活性缺陷可能是引起Tau蛋白异常过度磷酸化的主要原因。用PP-2A、PP-2B或PP-1使AD p-Tau脱磷酸基可一定程度恢复Tau蛋白促进微管组装作用。

②蛋白激酶与Tau蛋白磷酸化　体外促进Tau蛋白发生磷酸化的蛋白激酶有多种，AD发生时可能有几种蛋白激酶参与Tau蛋白的异常过度磷酸化。但不能肯定蛋白激酶活性在AD脑中显著增强。

Tau蛋白异常糖基化

在AD脑中过度磷酸化的AD P-Tau或PHF-Tau还存在与糖分子有关的异常修饰。即由特异糖基转移酶催化糖基连接于Tau蛋白，该糖基可被特异糖苷酶水解除去；另外，Tau蛋白分子富含的赖氨酸被细胞内糖分子不可逆非酶促修饰，产生不溶性抗酶解的交连体分子（AGFs）。Tau蛋白的两种修饰相互影响。Tau蛋白的异常磷酸化修饰与PHF/NFT的形成和维持其稳定性有关；而糖基化修饰作用是维持PHF/NFT的周期性螺旋结构的稳定。在Tau蛋白过度磷酸化后结构性质改变更易发生糖基化修饰，两种修饰相互作用促进PHF/NFT结构最终形成。Tau蛋白的糖基化导致分子间广泛交连，可引起氧自由基产生的氧应激，后者促进β-AP释放及细胞因子表达增加。

病理作用

AD(Alzhemier Disease)是德国医生阿尔茨海默最先发现的一种脑神经疾病。它的主要症状有两个：一是 β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑，二是tau蛋白的异常磷酸化所形成的NFTs（神经元纤维缠结）。最近有研究表明相比β-淀粉样蛋白的异常沉积，tau蛋白的异常磷酸化所导致的聚集同AD的相关性更高。AD患者脑中存在大量异常Tau蛋白。Tau蛋白异常修饰、含量变化对临床AD病理发生有重要作用。

血浆、脑脊液Tau蛋白水平分析

AD患者血浆、脑脊液（CSF）中Tau蛋白测定可用酶联免疫吸附法（ELISA），研究表明AD患者CSF中Tau蛋白水平比同龄正常及非神经疾病患者组均显著增高。用CSF中Tau蛋白含量增高诊断AD，其敏感性为82%，特异性达70%。如同时测出CSF中Tau蛋白水平增加及β-AP42水平降低，对AD诊断的特异性可达70%～90%。

抑制Tau蛋白特异修饰作用

由于Tau蛋白的异常修饰涉及多种酶，可在此基础上发展新的治疗AD药物。应用磷酸酯酶及该酶激活剂类药物，降低Tau蛋白磷酸化过程，可能对AD患者的神经元纤维退化有抑制甚至逆转的作用。也可考虑用分解糖基的特异糖苷酶，限制Tau蛋白的异常糖基化。

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