万乃洛韦

抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir,ACV)的前体药物

万乃洛韦(valaciclovir,VACA)是抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir，ACV)的前体药物，研究成功后于1995年1月在英国和爱尔兰上市，商品名Valtrex。美国FDA 1996年批准上市。国内产品亦于1996年上市。

简介

【别名】万乃洛韦，丽珠威，盐酸万乃洛韦

【外文名】 valaciclovir

【适应症】水痘、带状疱疹及I型、Ⅱ型单纯疱疹感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。

【用量用法】带状疱疹300mg bid。连续服药10日。单纯疱疹连续服药7日。

【禁忌】对阿昔洛韦过敏者及孕妇。

【不良反应】偶有轻度胃部不适、头晕。

【注意事项】肾功能不全者、儿童及哺乳期妇女慎用。

【规格】片剂 300mgx6片。

药理作用

药代动力学

VACV水溶性好，口服后在肠道吸收快，并在体内迅速转化为ACV[1]。

① 健康志愿者服用该品250～2000mg，入血药量及血药浓度峰值（Cmax）与剂量呈线性关系。而ACV的吸收，在口服200～400mg时，呈线性关系，大于600mg呈饱和曲线，口服大于800mg，吸收入血药量不再随之增大。口服等剂量（600mg）的VACV和ACV，达峰时间（Tmax）分别为2.10和3.27h；峰浓度分别为5.03和1.53mg/L。

② VACV口服时生物利用度为67%±13%[2]，而ACV仅10%～30%[3]。

③ VACV吸收后，可分布到机体所有组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴液和皮肤组织中最高，脑组织中最低。

④ VACV在体内转化为ACV部分经肝脏代谢，其代谢产物主要从尿中排出，其中ACV占46%～59%，8-羟基阿昔洛韦占25%～30%，9-羟基甲氧基甲基鸟嘌呤占11%～12%。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜。口服后母体ACV的消除半衰期为3h。

药效动力学

该品进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦。前者在体内参与正常生理生化代谢，后者在被疱疹病毒感染的细胞中，病毒的胸苷激酶使其磷酸化，成为单磷酸化合物，再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质，可抑制病毒的DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力。由于该品是ACV的氨基酸酯，没有游离羟基提供给磷酸化，因而在未转化为ACV之前，并无抗病毒活性，这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦（desciclovir）等另外增加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到，包括VACV在内的阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）有一定抑制作用，IC50值0.84～10.5μmol/L，其中，VACV0.84μmol/L，ACV0.1μmol/L[4]。用小白鼠制备HSV-1或HSV-2感染病理模型，使用VACV治疗，同时ACV作对照。结果证明VACV的药效优于ACV，且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似，且用药越及时，病毒感染量越少，效果越好。

现已发现，三磷酸阿昔洛韦可抑制乙型肝炎、土拨鼠肝炎和鸭乙型肝炎DNA多聚酶，从而干扰病毒DNA的复制，而体外实验中ACV并不能抑制上述病毒。

临床应用

治疗带状疱疹

Beachamp LM[5]报道，1141例大于50岁带状疱疹患者，按双盲法随机分为ACV和VACV组，前者口服ACV片800mg/次，每日5次，后者口服VACV片1000mg/次，tid，疗程均1周，记录患者症状直至首次用药后的第24周。结果表明，VACV组在缓解临床症状、缩短疱疹后遗神经痛时间（VACV组38 d，ACV组51d）、减少用药后6个月时滞留神经痛症状的患者比例等方面均优于ACV组。且用药副作用发生率亦低于ACV。

治疗单纯疱疹

Sprnance SL[6]报道：一组987例生殖器单纯疱疹患者，采用双盲对照法将病例按3∶3∶2比例分为治疗组1，VACV片1000mg/次，po,bid；治疗组2，VACA片500m次，po,bid；对照组服用安慰剂，bid，连续5d。结果显示，治疗组在症状缓解、水疱痊愈及病程进展等各方面均明显优于对照组，病程治疗组平均4d，对照组5.9d。综合比较，VACV在减轻症状、缩短病程及阻止病毒进一步扩散等方面，表现出明显的效果，且无论是初发还是复发病例，用药之后均能迅速产生显著作用。

临床上现已开始将该品用于预防和治疗免疫缺陷患者的各种疱疹病毒感染。晚期HⅣ并伴有CD4淋巴细胞数量减少患者极易发生的进行性或反复发作的皮肤粘膜疱疹病毒感染，已对ACV表现出日益增长的耐药性，成为临床上的难题，改用该品后，情况得到明显改善。

不良反应

该品安全性与ACV相近。ACV毒性低，一般无严重不良反应。曾见到可能与用药有关的反应有：药疹、出汗、恶心、心悸、呼吸困难、胸闷、血清肌酐值升高、血尿、低血压和头痛。

用法和剂量

国外用于带状疱疹的剂量是1000mg，tid,po，1个疗程7d；单纯疱疹用量500mg,bid,po，1个疗程5d。国内推荐剂量为300mg,bid；带状疱疹连用10d，单纯疱疹连用7 d。

参考文献

[1]　Thackray AM.Comparison of Effects of Famcidovir and Valaciclavia on Pagenesis of Herpes Simplex Virus Type 2 in a Murine Infection Model.Antimicrob Agent Chemother.1996,40⑷∶846～851

[2]　Beauchamp LM,Krenitsky TA.Acyclovir Prodrugs∶The Road to Valaciclovir.Drugs of the Future,1993,18⑺∶619～628

[3]　柳晓泉，邹巧根，杨建国，等.国产阿昔洛韦的相对生物利用度.中国药学杂志，1995，30⑴∶35～37

[4]　Burnette TC.Metabolic Disposition of BW 256 U87,the L-Vatyl Ester of Acyclorir in the Rat. Antiviral Res.1992,17（Suppl.1）∶118

[5]　Beauchamp LM.Review of Reseach Leading to New Anti-herpesvirus Agents in Clinical Development∶Valaciclovir,a Specific Agent for Varicella Zoster Virus.Journal of Medical Virology Supplement,1993,1∶139～145

[6]　Spruance SL.A Large-Scale,Placebocontrolled,Dose-raning Trial of Peroral Valaciclovir for Episodic Treatment of Recurrent Herper Genitals.Arch Intern Med,1996，（156）

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