乳剂

乳剂

乳剂(Emulsion)是指互不相溶的两相液体,其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂。形成液滴的相称为分散相、内相或非连续相,另一相液体则称为分散介质、外相或连续相。

组成
乳剂由水相(用W表示)、油相(用O表示)和乳化剂组成。根据乳化剂的种类,性质及相体积比(φ),可形成水包油(O/W)或油包水(W/O)型乳剂,此外,也可制备复乳(Multiple Emulsions),如W/O/W或O/W/O型,以及纳米乳等类型。乳剂中的液滴具有很大的分散度,总表面积大,表面自由能很高,属热力学不稳定体系。
分类
根据乳滴的大小,将乳剂分类为普通乳、亚微乳和纳米乳。
1.普通乳:普通乳的乳滴大小一般在1~100 μm,呈乳白色不透明的液体。
2.亚微乳(Subemulsions):乳滴大小一般在0.1~1.0 μm,亚微乳常作为胃肠道给药的载体。静脉注射乳剂应为亚微乳,粒径一般在0.25~0.4 μm范围内。
3.纳米乳(Nanoemulsions):乳滴粒子<100 nm,一般在10~100 nm范围内,以往曾把纳米乳称作微乳(Microemulsions)。
特点
1. 乳剂中液滴的分散度很大,药物吸收和药效发挥很快,生物利用度高;
2. 油性药物制成乳剂能保证剂量准确,且使用方便;
3. 水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,口服乳剂可加入矫味剂;
4. 外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性,减少刺激性;
5. 静脉注射乳剂后分布较快、药效高、具有靶向性,静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成部分。
乳化剂
乳化剂(Emulsifying Agents,Emulsifier)是乳剂的重要组成部分,对乳剂的形成、稳定性以及药效发挥等起重要作用。
乳化剂的作用:①乳化剂应能有效的降低表面张力,有利于形成乳滴、增加新生界面,使乳剂保持一定的分散程度和物理稳定性;②在乳剂的制备过程中不必消耗更大的能量,振荡、搅拌和均质等方法能制成稳定的乳剂。
乳化剂应具备的条件:①较强的乳化能力,并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜;②一定的生理适应性,不应对机体产生近期和远期的毒副作用,无局部刺激性;③受各种因素影响小;④稳定性好。
乳化剂的选择
乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方组成,乳剂的类型、乳化方法等综合考虑。
1.根据乳剂的类型选择 设计乳剂处方时,首先确定乳剂的类型,如O/W或W/O,根据乳剂类型分别选择O/W型或W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值可为选择提供重要依据。
2.根据给药途径选择 口服乳剂应选择无毒的、天然乳化剂,或某些亲水性高分子乳化剂等;外用乳剂应选择局部无刺激性、长期使用无毒性的乳化剂;注射用乳剂可选择磷脂,泊洛沙姆等非离子型乳化剂。
3.根据乳化剂的性能选择 乳化剂的种类很多,其性能各不相同,应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素影响小、无毒和无刺激性的乳化剂。
4.混合乳化剂的选择 乳化剂混合使用有许多特点:①调节HLB值,以改变乳化剂的亲油、亲水性,使其具有更大的适应性,如磷脂与胆固醇的混合比例为10:1时可形成O/W型乳剂、比例为6:1时则形成W/O型乳剂;②增加乳化膜的牢固性,如油酸钠为O/W型乳化剂,与鲸蜡醇、胆固醇等亲油性乳化剂混合使用可形成络合物,增强乳化膜的牢固性,并增加乳剂黏度及其稳定性;③非离子型乳化剂可以混合使用,如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦等;④非离子型乳化剂可以和离子型乳化剂混合使用。但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用,以免混合后形成溶解度很小的沉淀。乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值的要求,见下表。
乳剂的形成理论
乳剂是由水相、油相和乳化剂经乳化组成,制备符合要求的稳定的乳剂,首先必须提供足够的能量使分散相分散成微小的乳滴,其次是提供乳剂稳定的必要条件。
1.降低表面张力
两种液体形成乳剂的过程是两相液体之间形成大量新界面的过层,乳滴愈小,新增界面就愈大,乳滴粒子的表面自由能也就越大。这时乳剂就有降低表面自由能的趋势,促使乳滴合并。为保持乳剂的分散状态和稳定性,必须降低界面自由能,一是乳滴粒子自身形成球形,以保持最小表面积;其次是最大限度地降低界面张力或表面自由能。乳化剂的作用是吸附于乳滴界面,有效地降低表面张力或表面自由能,,适宜的乳化剂是形成稳定乳剂的必要条件。
2.形成牢固的乳化膜
乳化剂吸附于乳滴周围,定向排列成膜,不仅降低油、水间的界面张力和表面自由能,而且可阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐,乳化膜就越牢固,乳剂也就越稳定。乳化膜有三种类型:
(1)单分子乳化膜 表面活性剂类乳化剂吸附于乳滴表面,定向排列成单分子乳化膜。若乳化剂是离子型表面活性剂,乳化膜的离子化可使乳化膜本身带电荷,由于电荷互相排斥,阻止乳滴的合并,增加乳剂稳定性。
(2)多分子乳化膜 亲水性高分子化合物类乳化剂吸附于乳滴表面,形成多分子乳化膜。强亲水性多分子乳化膜(如阿拉伯胶)不仅阻止乳滴的合并,而且能增加分散介质的黏度,使乳剂更稳定。
(3)固体微粒乳化膜 作为乳化剂使用的固体微粒对水相和油相有不同的亲和力,因而对油、水两相表面张力有不同程度的降低,乳化过程中固体微粒吸附于乳滴表面排列成固体微粒乳化膜,具有阻止乳滴合并的作用。如硅皂土和氢氧化镁等都可作为固体微粒乳化剂使用。
影响乳剂类型的主要因素
决定乳剂类型的因素很多,最主要的是乳化剂的性质,以及形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度和制备方法等。
1.乳化剂的分子结构和性质 ①乳化剂是表面活性剂,则乳化剂分子中含有亲水基和亲油基,形成乳剂时,亲水基伸向水相,亲油基伸向油相,若亲水基大于亲油基,乳化剂伸向水相的部分较大,使水的表面张力降低很大,可形成 O/W 型乳剂;若亲油基大于亲水基,则形成 W/O型乳剂。②天然或合成的亲水性高分子乳化剂亲水基特别大,而亲油基很弱,降低水相表面张力的作用大,形成 O/W 型乳剂。③固体微粒乳化剂若亲水性大则被水相湿润,形成O/W 型乳剂;反之,形成 W/O型乳剂。乳化剂亲油、亲水性是决定乳剂类型的主要因素。
乳化剂的溶解度也能影响乳剂的形成。通常易溶于水的乳化剂有助于形成O/W 型乳剂,易溶于油的乳化剂有助于形成 W/O型乳剂。油、水两相中对乳化剂溶解度大的一相将成为外相,即分散介质。乳化剂在某一相中的溶解度越大,表示两者的相溶性越好,表面张力越低,体系的稳定性越好。乳化剂的亲水性太大,极易溶于水,反而使形成的乳剂不稳定。
2.相体积比 油、水两相的容积比简称相容积比。从几何学的角度看,具有相同粒径的球体最紧密填充时,球体所占的最大体积为74%;如果球体之间再填充不同粒径的小球体,球体所占的总体积可达90%。理论上相容积比在小于74%的前提下,相容积比越大乳滴的运动空间小,乳剂越稳定。实际上,乳剂的相容积比达50%时能显著降低分层速度,相容积比一般在40%~60%较稳定。相容积比<25% 时乳滴易分层,分散相的体积超过 60%时,乳滴之间的距离很近,乳滴易发生合并或引起转相。制备乳剂时应考虑油、水两相的相容积比,以利于乳剂的形成和稳定。
稳定性
乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系,乳剂常见的物理不稳定现象如下。
1. 分层 乳剂分层系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象,又称乳析。分层的主要原因是分散相和分散介质之间的密度差。乳滴上浮或下沉的速度符合 Stokes公式。乳滴的粒子愈小,上浮或下沉的速度就愈慢。减小分散相和分散介质之间的密度差、增加分散介质的黏度都可以减小乳剂分层的速度。乳剂分层也与分散相的相容积有关,通常分层速度与相容积成反比,相容积低于25%乳剂很快分层,达50%时就能明显减小分层速度。分层的乳剂经振摇仍能恢复成均匀的乳剂。
2. 絮凝 乳剂中乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。如果乳滴的ζ电位降低,乳滴聚集而絮凝,由于乳滴荷电以及乳化膜的存在,絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性,阻止了乳滴的合并。乳剂中的电解质和离子型乳化剂是产生絮凝的主要原因,同时絮凝与乳剂的和度、相容和、比以及流变性有密切关系。乳剂的絮凝作用限制了乳滴的移动并形成网状结构,可使乳剂处于高黏状态,有利于乳剂稳定。絮凝不同于乳剂的合并,但絮凝进一步变化也会引起乳滴的合并。
3. 转相 由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相,由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。转相主要是由乳化剂性质改变而引起。如油酸钠是O/W型乳化剂,遇氧化钙后生成油酸钙,变为W/O型乳化剂,乳剂则由O/W型变为W/O型。向乳剂中加入相反类型的乳化剂也可使乳剂转相,特别是两种乳化剂的量接近时更易转相。转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型,处于不稳定状态,可随时向某种类型的乳剂转变。
4. 合并与破裂 乳滴周围有乳化膜破裂导致乳滴合并变大,称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系,乳滴愈小乳剂愈稳定,乳剂中的乳滴大小是不均一的,小乳滴通常填充于大乳滴之间,使乳滴的聚集性增加,容易引起乳滴的合并。所以为了保证乳剂的稳定性,制备乳剂时尽可能地保持乳滴的均一性。此外,增加分散介质的黏度,可降低乳滴的合并速度。影响乳剂稳定性的各种因素中,最重要的是形成乳化膜的乳化剂的理化性质,乳化膜愈牢固,就愈能防止乳滴的合并和破裂。
5. 酸败 乳剂受外界因素及微生物的影响,使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。乳剂中通常须加入抗氧剂和防腐剂以防止氧化或酸败。
制备
(一)制备方法
1. 干胶法(手工法),或油中乳化剂法 先将乳化剂加入油相中混合均匀后,加水制备乳剂,如以阿拉伯胶作乳化剂制备乳剂时,先将阿拉伯胶分散于油中,研匀,按比例加水,用力研末制成初乳,再加水稀释至全量,混匀,即得O/W型乳剂。因为乳化剂是天然胶类,因此亦称干胶法。本法特点是先制备初乳,初乳中油、水、胶(乳化剂)的参考比例如下:若油相为植物油,则比例为4:2:1;若油相为挥发油,则其比例为2:2:1;若其油相为液体石蜡,则其比例为3:2:1。
2. 湿胶法(手工法),或水中乳化剂法 先将乳化剂分散于水中研匀,再加入油相,用力搅拌使成初乳,加水将初乳稀释至全量,混匀,即得。初乳中油、水、胶的比例同干胶法。
3. 新生皂法 将油、植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸,加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等在高温下(70℃以上)生成新生皂,在两相界面上生成的新生皂类可作为乳化乳化剂,经搅拌即形成乳剂。生成的一价皂则为O/W型乳化剂,二价皂则为W/O型乳化剂。本法可用于制备乳膏剂。
4. 两相交替加入法 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油,边加边搅拌,即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时,本法是一个很好的方法。
5. 机械法 将油相、水相、乳化剂混合后,用乳化机械制备乳剂的方法。机械法制备乳剂时可不用考虑混合顺序,借助于机械提供的强大能量,很容易制成乳剂。
6. 纳米乳的制备 纳米乳的乳化剂主要是表面活性剂类,其HLB值应在15~18范围内,乳化剂和辅助成分一般占乳剂的12%~25%。
7. 复合乳剂的制备 可采用二步乳化法制备。首先,将水、油和乳化剂制成一级乳,再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油乳化制成二级乳。如制备O/W/O型复合乳剂,先选择亲水性乳化剂制成O/W型一级乳剂,再选择亲油性乳化剂分散于油相中,在搅拌下将一级乳加入油相中,充分分散得O/W/O型乳剂。
(二)制备设备
1. 搅拌乳化装置 小量制备可用乳钵,大量制备可用搅拌机,分为低速搅拌乳化装置和高速搅拌乳化装置。
2. 高压乳匀机 借助强大的推动力将两相液体通过乳匀机的狭缝而形成乳剂,制备时通常先用其他方法初步乳化,再用乳匀机乳化。
3. 胶体磨 利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大的剪切力使液体乳化,要求不高的乳剂可用本法制备。
4. 超声波乳化器 利用10~50 kHz的高频振动制备乳剂,可制备O/W和W/O型乳剂。黏度大的乳剂不宜采用本法。
(三)乳剂中药物的加入方法
根据药物的溶解性质不同采用不同的加入方法。①若药物溶解于油相,可先将药物溶于油相再制成乳剂;②若药物溶于水相,可先将药物溶于水后再制成乳剂;③若药物不溶于油相也不溶于水相,可用亲和性大的液相研磨药物,再制成乳剂,也可将药物先用已制成的少量乳剂研磨至细再与乳剂混合均匀。
质量评价
乳剂的给药途径不同,其质量要求也各不相同,乳剂的基本质量评价如下。
1. 乳剂的粒径 乳剂的粒径大小是衡量乳剂质量的重要指标,常用的测定方法包括:(1)显微镜法:用光学显微镜可测定粒径范围0.2~100 μm的粒子,测定粒子数不少于600个。(2)库尔特计数器法:库尔特计数器可测定粒径范围为0.6~150 μm的粒子和粒度分布。(3)激光散射法:样品制备容易,测定速度快,可测定0.01~2 μm范围的粒子,适于静脉乳剂的测定。(4)透射电镜法:可测定粒子大小及分布,观察粒子形态。测定的粒子范围为0.01~20 μm。
2. 分层现象 分层的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。为了在短时间内观察乳剂的分层,用离心法加速分层将乳剂置于10 cm离心管中以3750 r/min的速度离心5小时,相当于放置一年的自然分层效果。
3.乳滴合并速度 乳滴合并速度符合一级动力学规律,即:
式中,N、N0分别为t和t0时间的乳滴数,K为合并速度常数,t为时间。测定随时间t变化的乳滴数N,求出合并速度常数K,可估算乳滴合并速度,用以评价乳剂的稳定性。
4. 稳定常数乳剂离心前后的光密度变化百分率称为稳定常数,用Ke表示,如下:
式中,A0为未离心乳剂稀释液的吸光度,A为离心后乳剂稀释液的吸光度。
测定时,取乳剂适量于离心管中,以一定速度离心一定时间,从离心管底部取出少量乳剂,稀释后,用比色法在可见光波长下测定吸光度 A,同法测定原乳剂稀释液的吸收光度A0,计算Ke。离心速度和检测波长的选择可通过试验确定。Ke值愈小,则乳剂愈稳定。
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