亚叶酸钙

有机化合物

亚叶酸钙，化学名为N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐，是一种有机化合物，化学式为C20H21CaN7O7，主要用作解毒药、抗贫血药。

化合物简介

基本性质

化学式：C20H21CaN7O7

分子量：511.501

CAS号：1492-18-8

EINECS号：216-082-8

理化性质

熔点：240-250℃

外观：黄色结晶性粉末

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：5

氢键供体数量：11

氢键受体数量：7

可旋转化学键数量：27

拓扑分子极性表面积（TPSA）：221

重原子数量：35

表面电荷：0

复杂度：900

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：1

不确定原子立构中心数量：1

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：2

药典信息

基本信息

本品为N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物，按无水物计算，含C20H21CaN7O7应为95.0%～102.0%。

性状

本品为类白色至微黄色结晶或无定形粉末，无臭。

本品在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

鉴别

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、取本品，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并制成每1mL中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（通则0401）测定，在282nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致（光谱集737）或与对照品的图谱一致。若不一致，将对照品与供试品分别用水溶解（水尽量少），滴加丙酮使产生足量沉淀，放置15分钟，离心，用少量丙酮洗涤沉淀两次，干燥，用残渣绘制红外光吸收谱图，应符合规定（通则0402）。

4、本品的水溶液显钙盐的鉴别反应（通则0301）。

检查

酸碱度

取本品1.25g，加水50mL使溶解，依法测定（通则0631），pH值应为6.8～8.0。

有关物质

有关物质照高效液相色谱法（通则051）)测定。

供试品溶液：取本品，加水溶解并制成每1mL中约含1mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1mL中含10µg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以含0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸氢二钠缓冲液（取10%四丁基氢氧化铵水溶液8.0mL和磷酸氢二钠2.2g，加水溶解使成780mL，并用磷酸调节pH值至7.8）-甲醇（78:22）为流动相，柱温为40°C，检测波长为280nm，进样体积20µL。

系统适用性要求：理论板数按亚叶酸峰计算不低于2000。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第一法）测定。

供试品溶液：取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5mL使溶解，密封。

对照品溶液：取甲醇与乙醇适量，精密称定，用水定量稀释制成每1mL中约含甲醇0.12mg与乙醇0.4mg的混合溶液，精密量取5mL，置顶空瓶中，密封。

色谱条件：以聚乙二醇（PEG-20M）为固定液，柱温为50℃，进样口温度为200°C，检测器温度为250°C，顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.3%，含乙醇不得过1.0%。

水分

取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过16.0%。

重金属

取本品0.40g，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之五十。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

对照品溶液

取亚叶酸钙对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

色谱条件

见有关物质项下，进样体积10µL。

系统适用性要求

见有关物质项下。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

解毒药，抗贫血药。

贮藏

遮光，严封，在阴凉处保存。

制剂

1、亚叶酸钙片。

2、亚叶酸钙注射液。

3、亚叶酸钙胶囊。

4、注射用亚叶酸钙。

药品简介

药理学

增加5-FU的抗肿瘤作用。5-FU在体内代谢为5-氟一磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸（5FdUMP），它与正常代谢产物dUMP竞争和脱氧胸嘧啶核苷合成酶（TS酶）、叶酸形成稳定的三联复合物，使TS酶失活，dUMP变成dTMP（一磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸）过程受阻，DNA合成受到抑制。5-FU对TS酶的这种抑制作用受体内叶酸库容的影响，外源性增加叶酸能增加5-FU对TS酶的抑制作用，叶酸在体内经过谷氨酸化后这种抑制作用能提高上百倍。大剂量MTX化疗时，为降低MTX对正常细胞的损害，须及时进行叶酸解救。叶酸进入正常细胞后，能促使与二氢叶酸还原酶结合的MTX解离，加速MTX从细胞内排出，恢复细胞内四氢叶酸含量及正常细胞的功能。亚叶酸钙是叶酸还原型的甲酰化衍生物。系叶酸在体内的活化形式。甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的作用是与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸转化。亚叶酸钙可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白质的合成。亚叶酸钙可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，通过相互间的竞争作用，逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠道黏膜的不良反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性无效。另外。亚叶酸钙无抗肿瘤作用。

药代动力学

亚叶酸钙口服易于吸收。其血清还原叶酸达峰值时间为，口服后1.72±0.8h，肌内注射后0.71±0.09h。肌内注射的血清还原叶酸半衰期为3.5h。无论何种给药途径，药物作用的持续时间均为3～6h。亚叶酸钙经肝脏和肠黏膜作用后代谢为5-甲基四氢叶酸，且口服后代谢较肌内注射快而充分。代谢产物的80%～90%经肾脏排出，5%～8%随粪便排出。

适应症

1、主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶及甲氧苄苄啶等）的解毒剂，临床常用于预防甲氨蝶呤大剂量或过量治疗后所引起的严重毒性作用。

2、用于叶酸治疗下列疾病，如口炎性腹泻、蛋白质-能量营养不良（营养不良）、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血疗效不佳时。

3、作为结肠癌、直肠癌的辅助治疗。

4、与5-FU联合应用，治疗消化道肿瘤或其他5-FU敏感肿瘤。大剂量CF与5-FU联合使用（LF方案）是目前治疗结肠癌、直肠癌的基本方案。

5、用于儿童白血病、淋巴瘤及骨肉瘤等大剂量MTX治疗时的解救。

禁忌症

维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞贫血（亚叶酸钙不仅不能恢复该病引起的神经系统损害，反而可加重神经系统损害）。

注意事项

1、在对甲氨蝶呤的“解救”治疗中，如有酸性尿（pH小于7）、腹水、脱水、胃肠道梗阻、胸腔积液或肾功能障碍等表现时，应慎用。

2、用药前后及用药时应当检查或监测：

（1）治疗前应做肌酐廓清试验；

（2）大剂量使用亚叶酸钙后每12～24h应测定血浆或血清甲氨蝶呤的浓度，以调整亚叶酸钙用量；当其血浆或血清浓度低于5×10mol/L时，可停止实验室监测；

（3）在治疗前后每24h应测定血清肌酐量，如用药24h后血清肌酐量较治疗前升高50%，提示有严重肾毒性，要慎重处理；

（4）亚叶酸钙用药前和用药后每6小时应监测尿液酸度，要求尿液pH值大于7，应常规用碳酸氢钠和水化治疗（每天补液量为3000ml/m3）。

3、如亚叶酸钙每天的口服量在25mg以上，宜改用肌内注射，因为口服给药的吸收饱和剂量是每天25mg。

4、每次大剂量使用甲氨蝶呤24～48h后再使用亚叶酸钙，其剂量应达到使血药浓度等于或大于使用甲氨蝶呤时的血药浓度。

不良反应

偶尔有皮疹、荨麻疹或哮喘等过敏反应。大剂量使用时有胃部不适感。

用法用量

1、（1）口服给药：

①甲氨蝶呤的“解救”治疗：一般剂量为每次5～15mg，每6～8小时1次，连用2天，使其血清浓度在5×10-8mol/L以下。

②作为乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等药物的解毒剂：每天剂量5～15mg，持续用药时间视中毒情况而定。

③治疗贫血：每天给药1mg。

（2）肌内注射：

①甲氨蝶呤的“解救”治疗：一般剂量按体表面积为每次9～15mg/m，每6～8小时1次，连用2天，使其血清浓度在5×10-8mol/L以下。

②作为乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等的解毒剂：每次给药9～15mg，持续用药时间视中毒情况而定。

③治疗贫血：每天给药1mg。

（3）静脉注射

作为结肠-直肠癌的辅助治疗：先用亚叶酸钙，剂量为每次200mg/m、注射时间不少于3min，接着用氟尿嘧啶每次300～400mg/m注射，每天1次。连用5天为1个疗程，根据毒性反应，每隔4～5周可重复1次，以延长生存期。

2、儿童用药剂量可参照成人用量。

3、与5-FU联合化疗200mg/m，在5-FU之前静脉点滴，根据5-FU疗程时间决定CF使用时间，如CF200mg/m2静脉滴注，5-FU500mg/m静脉滴注4～6h，连用5天，每4周重复。

4、作为MTX解救剂：一般每次6～15mg，在MTX点滴结束后6h开始，静脉或肌内注射，每4～6小时1次，连用10～12次，或MTX血血浆浓度降至10-7mol/L以下。救援用的CF量约为MTX总量的10%。如大剂量使用MTX，CF救援的剂量、时间、次数应加大、延长，最好根据MTX血血浆监测浓度调整。

5、抗叶酸代谢药重度中毒CF75mg，于12h内滴注，随后改为肌内注射。

药物的相互作用

1、亚叶酸钙与氟尿嘧啶同时用，可加强后者的治疗作用。

2、亚叶酸钙与某些药物（如苯妥英钠、巴比妥、扑米酮、乙胺嘧啶、甲氧苄苄啶、氨蝶呤及甲氨蝶呤等）有相互拮抗作用，故不宜同时用，但可作为上述药物中毒时的解毒剂。

安全信息

安全术语

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉尘。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴适当的防护服和手套。