低分子量肝素

为低分子量的硫酸氨基葡萄糖，平均分子量4000~6000，由各种解聚分组分法制成的短链肝素制剂，根据分子量、链末端结构和化合物结合盐类的不同，可以分为不同的商品制剂，目前中国市场上使用的主要有达肝素钠、依诺肝素钠和那曲肝素钙，均为无色或淡黄色的澄明液体。

具有明显而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性强于抗凝血活性。因而在出现抗栓作用的同时出血的危险性较小。其机制在于通过与抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶的抑制作用。但由于其分子链较短，对抗Xa活性较强而久，对凝血酶抑制作用较弱。此外，还能促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物（t-PA）的释放，发挥纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗栓作用。对血小板的功能影响较小。

（1）预防深部静脉血栓形成和肺栓塞。（2）治疗已形成的急性深部静脉血栓。（3）在血液透析或血液透过时，防止体外循环系统中发生血栓或血液凝固。（4）治疗不稳定性心绞痛及非ST段抬高心肌梗死。

【制剂及其特点和用法】（1）达肝素钠（法安明、吉派啉），Dalteparin Sodium（FRAGMIN）平均分子量为5000。体外抗Xa/Ⅱa活性比值为2.2:1。皮下注射生物利用度约90%。静脉注射3分钟起效，t1/2约为2小时；皮下注射后2~4小时起效，t1/2为3~4小时。用于：①治疗急性深静脉血栓：皮下注射200U/kg，每日1次，一日用量不超过18000U。出血危险性较高的患者可给予100U/kg，一日2次。使用本品同时可立即口服维生素K拮抗剂，联合治疗至少持续5天。②预防术后深静脉血栓的形成：术前1~2小时皮下注射2500U，术后12小时注射2500U，继而每日1次，每次注射2500U，持续5~10天。③不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死：皮下注射120U/kg，每日2次，最大剂量为每12小时10000U，用药持续5~10天。持续同时使用低剂量阿司匹林（70~165mg/d）。④血液透析和血液过滤期间预防凝血：慢性肾衰竭，无已知出血危险可快速静脉注射30~40U/kg，继以每小时10~15U/kg，静脉输注；急性肾衰竭有高度出血危险者，快速静脉注射5~10U/kg，继以每小时4~5U/kg静脉滴注。（2）依诺肝素钠（克赛），Enoxaparin Sodium(CLEXANE)，ATC编码BO1AB05，分子量3500~5500。体外抗Xa/Ⅱa活性比值约4:1。皮下注射后生物利用度接近100%，tmax为3~5小时。主要在肝脏代谢，肾脏以原形清除约10%，肾脏总清除率为40%。用于：①治疗深静脉血栓：每日1次，皮下注射150U/kg，或每日2次，每次100U/kg。疗程一般为10天，并应在适当时候开始口服抗凝剂治疗。②预防静脉血栓栓塞性疾病：外科患者有中度的血栓形成危险时，皮下注射2000U或4000U，每日1次，首次注射于前2小时给予；有高度血栓形成倾向的外科患者，可于术前12小时开始给药，每日1次，每日4000，皮下注射；内科患者预防应用，每日1次皮下注射4000U，连用6~14天。③治疗不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死：每日100U/kg，12小时给药1次，应同时应用阿司匹林，一般疗程为2~8天。④防止血液透析体外循环的血栓形成：100U/kg，于透析开始时由动脉血管通路给予。（3）那曲肝素钙（低分子肝素钙，速碧林，立迈青，博璞青），Nadroparin Calcium(Low-Molecular-Weight Heparins-Calcium,Fraxiparin Calcium)，ATC编码 BO1AB06，均分子量为3600~5000。体外抗Xa/Ⅱa活性比值为4:1。皮下注射生物利用度接近100%，tmax为3小时，经肾脏以少量代谢的形成或原形清除。t1/2约3.5小时。用于：①治疗血栓栓塞性疾病：皮下注射，每次可根据患者的体重范围按0.1ml/10kg的剂量，间隔12小时注射，治疗的时间不应超过10天。除非禁忌，应尽早使用口服抗凝药物。②预防血栓栓塞性疾病：皮下注射。普外手术每日1次，每次0.3ml，通常至少持续7日，首剂在术前2小时用药；骨科手术使用剂量应根据患者的体重进行调节，每日一次，至少持续10日，首剂于术前12小时及术后12小时给予。③血液透析时预防凝血：通过血管注射。透析开始时通过动脉端单次给药，体重＜51kg，每次0.3m；体重在51~70kg，每次0.4ml；体重＞70kg，每次0.6ml。

可能出现的不良反应为皮肤黏膜、牙龈出血，偶见血小板减少，肝氨基转移酶升高及皮肤过敏。

禁用于严重出凝血疾患，组织器官损伤出血，细菌性心内膜炎，急性消化道和脑出血，对本品过敏者。

（1）宜皮下注射，不能肌内注射。皮下注射时，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下组织内，左右交替，针头应垂直进入捏起的皮肤皱褶，应用拇指与食指捏住皮肤皱褶至注射完成。（2）给药过量时，可用鱼精蛋白拮抗，1mg硫酸鱼精蛋白可中和100IU本品。（3）有出血倾向者，妊娠期妇女、产后妇女慎用。（4）不同的低分子肝素制剂特性不同，并不等效，切不可在同一疗程中使用两种不同产品。使用时，须遵守各自产品的使用说明书的规定。

（1）肝素与下列药物合用，可加重出血危险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、双嘧达莫、右旋糖酐、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、链激酶等。（2）肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。（3）肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。（4）不能与碱性药物合用。

注射液

【鉴别】（1）取本品适量，加水制成每1ml中约含1000IU的溶液，加5%盐酸溶液2ml和1%吲哚 乙醇溶液0.2ml，水浴加热5分钟，应显橙黄色或橙红色。（2）取本品，照（附一）和（附二）效价测定法测定，抗Xa因子效价和抗IIa因子效价比值不得少 于 1.5。（3）本品的水溶液显钙盐的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录Ⅲ）。【检查】酸碱度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，依法测定（中国药典2005年版二部附录VI H），pH值应为5.5〜8.0。溶液的澄清度与颜色 取本品适量，加水制成每1ml中约含5000IU的溶液，应澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液（中国药典2005年版二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。吸光度 取本品，加水制成每1ml中含4mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）测定，在260nm的波长处，其吸光度不得大于0.20；在280nm的波长处，其吸光度不得大于0.15。亚硝酸盐 取本品0.20g，加水10ml使溶解，取上述溶液1滴置白瓷板，加对氨基苯磺酸-α萘胺试液1〜2滴，30秒内不应显紫红色。氮 取本品，照氮测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅷ D 第二法）测定，按干燥品计算，含总氮量应为1.5%~2.5%。硫酸根离子与羧酸根离子摩尔比 取本品约0.1g，加水20ml溶解后，吸取2ml通过阳离子交换树脂柱（约10cm×1cm），以10〜15ml水缓缓洗人滴定容器，进行电导滴定，每次加氢氧化钠滴定液 (0. 05mol/L)约50μl，直至终点。以电导率为纵坐标，以滴定液的体积为横坐标，绘制曲线。分別对突 然下降，稍微爬升，急剧上升的三个线性部分图形作出最佳直线。在第一条直线和第二条直线，第二条直线和第三条直线的交点，分别对橫坐标作垂直线，第一条和第二条直线交点的垂足是硫酸根消耗氢氧化钠滴定液（0.05mol/L)的毫升数（V1），第二条和第三条直线交点的垂足是硫酸根和羧酸根共同消耗氢氧化钠滴定液（0.05mol/L)的毫升数（V2），V2-V1是羧酸根消耗的氢氧化钠滴定液毫升数，分别计算硫酸根离子与羧酸根离子摩尔数，其摩尔比不得小于1. 8。分子量与分子量分布 照分子排阻色谱法（中国药典2005年版二部附录V H）测定，重均分子量应小于8000，重均分子量小于8000的级分不少于总量的60%。对照品溶液的制备 精密称取欧洲药典低分子量肝素分子量测定用对照品(Mna：3700)适量，用流动相制成每1ml含10mg的溶液。供试品溶液的制备 取本品适量，加流动相稀释成每1ml约含10mg的溶液。色谱条件与系统校正 以亲水性键合硅胶为填充剂[如TSK G2000SXXL（300mm×7.8mm）或相应的可分离15000〜100000分子量蛋白质的色谱柱]；以2.84%无水硫酸钠溶液（用稀硫酸调节pH值至5.0）为流动相；流速为每分钟0.5ml；柱温为35℃；紫外检测器和示差折光检测器以先后次序串联连接色谱柱的出口，准确测量两个检测器的延滞时间以使两色谱图对应，检测波长为234nm。取对照品溶液25μl，注入液相色谱仪，记录紫外和示差色谱图，校正保留时间应为示差检测器的时间。由紫外色谱图的总峰面积（∑UV234）和示差色谱图的总峰面积（∑RI）（除去主峰后的盐和溶剂峰）按式（1）计算比值 r：再按式（2）计算f值。由校正因子f按式（3）计算示差色谱图上每个时间点的分子量Mi：r=∑RI/∑UV234 （1）f=Mna/r （2）Mi=f×RIi/UV234i （3）式中 Mna为对照品的数均分子量； RIi和UV234i 分别为示差和紫外色谱图中各相应时间的峰高。以保留时间对分子量用GPC软件做系统校正。测定法 取供试品溶液25μl注入液相色谱仪，记录示差色谱图（保证主峰和溶剂峰能彻底洗脱），按式（4）计算重均分子量：Mw=∑(RIiMi)/∑RIi式中 RIi 为洗脱的i级分的物质量，即示差色谱图的峰高； Mi 由校正系统得出的i级分的分子量。干燥失重 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，60℃减压干燥3小时（压力不超过670Pa），减失重量不得过10.0% (中国药典2005年版二部附录Ⅷ L）。重金属 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ H 第二法)，含重金属不得过百万分之二十。细菌内毒素 取本品，依法检査（中国药典2005年版二部附录Ⅺ E)，每1IU中含内毒素的量应小于0.01EU。【效价测定】取本品，照抗Xa因子效价测定法（附一）测定。【类别】抗凝血药。【贮藏】密封，在凉暗处保存。