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依托咪酯

药品

依托咪酯，是一种有机化合物，化学式为C14H16N2O2，主要用作麻醉药。

化合物简介
基本信息
化学式：C14H16N2O2
分子量：244.289
CAS号：33125-97-2
EINECS号：251-385-9
理化性质
密度：1.11g/cm3
熔点：72-74ºC
沸点：391.5ºC
闪点：190.6ºC
折射率：1.561
外观：白色粉末
药品简介
药代动力学
1. 分布与结合：依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型（图1）。依托咪酯的初始分布半衰期为2.7 min，再分布半衰期为29min，消除半衰期为2.9~5.3h。单次静脉注射的依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常30~60s内起效。依托咪酯的稳态分布容积为2.2~4.5。76.5%的依托咪酯与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。0.3mg/kg单次注射依托咪酯时血浆清除的时程变化
2. 代谢与排泄：依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为羧酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏（85%）和胆汁（13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25mL/(kg·min)，肝脏摄取率为0.5~0.9。
药效学
1、心血管系统：依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。依托咪酯的血液动力学稳定性与其不影响压力感受器功能、不影响外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。
2、中枢神经系统：依托咪酯具有中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的β2、β3亚基的关系大于α1亚基，GABAA受体拮抗剂可拮抗其作用。依托咪酯麻醉维持所需血浆药物浓度约为300~500，镇静时为150~300，血浆药物浓度降至约150~250时即可苏醒。
单次静脉注射0.2~0.3依托咪酯在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%，但脑氧代谢率（CMRO2）降低45%，因此，脑氧供需比明显增加。此外，依托咪酯可使颅内压随剂量的增加而显著下降，因而依托咪酯对保持脑灌注压有益。由于依托咪酯能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。
3、呼吸系统：依托咪酯对呼吸系统影响较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，欲保持自主呼吸时应用依托咪酯具有较明显的优越性，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象。
4、其他：依托咪酯的治疗指数（LD50/ED50）为26.4，安全剂量范围宽。
指导意见：依托咪酯的药理学特点是临床应用的重要依据与基础：依托咪酯具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酯起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酯对循环抑制轻微是其突出的优点，依托咪酯对呼吸影响较小，在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，不影响脑灌注压，依托咪酯乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应，均为临床应用提供了良好的背景。
不良反应
1、静脉穿刺部位疼痛的发生率可高达10%-63%。临床上采用了多种措施如：选用大静脉、在注射依托咪酯前先注射利多卡因20~40mg、诱导前给适量芬太尼等麻醉性镇痛药。
2、恶心、呕吐发生率高达30%~40%，加用芬太尼更增加恶心、呕吐的发生。 3．麻醉诱导时，10%-65%病人出现肌阵挛，严重者类似抽搐，有时肌张力显著增强。术前给氟哌啶和芬太尼可减少其发生。
注意事项
1、容易发生恶心、呕吐的病人尽量不用。
2、重症监护室病人禁用以镇静，因长时间静点可抑制肾上腺皮质功能，但麻醉诱导单次静注是安全的。
药典信息
来源
本品为(+)-1-(α-甲苯基)咪唑-5-羧酸乙酯，按干燥品计算，含C14H16N2O2不得少于99.0%。
性状
本品为白色结晶或结晶性粉末。
本品在乙醇或三氯甲烷中极易溶解，在水中不溶，在稀盐酸中易溶。
熔点
本品的熔点（通则0612第一法）为 66~70°C。
比旋度
取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+67°至+72°。
鉴别
1、取本品适量，加稀盐酸溶解，加碘化铋钾试液数滴，即产生砖红色沉淀。
2、取本品，加乙醇制成每1mL中含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在241nm的波长处有最大吸收。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集253图）一致。
检查
乙醇溶液的澄清度与颜色
取本品0.25g，加无水乙醇25mL溶解后，溶液应澄清无色。
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取依托咪酯与杂质Ⅰ对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含依托咪酯1mg与杂质Ⅰ10µg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.062%醋酸铵溶液（60:40）为流动相，检测波长为240nm，柱温为50°C，进样体积5µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅰ峰与依托咪酯峰的分离度应符合要求，理论板数按依托咪酯峰计算不低于2000。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）。
干燥失重
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60°C减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
硫酸盐
取本品0.50g，加水使成40mL，振摇，加稀盐酸2mL，充分振摇溶解，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20mL使溶解，加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于24.43mg的C14H16N2PO2。
类别
麻醉药。
贮藏
遮光，密封，在阴凉处保存。
制剂
依托咪酯注射液。
安全信息
安全术语
S36：Wear suitable protective clothing.
穿戴适当的防护服。
风险术语
R22：Harmful if swallowed.
吞食是有害的。
药品管制
2023年9月11日，国家药监局网站发布公告，将依托咪酯（在中国境内批准上市的含依托咪酯的药品制剂除外）列入第二类精神药品目录，自2023年10月1日起施行。
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