倍美安

成份

本品为复方制剂，其组分为结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg。

性状

本品为桃红色椭圆形糖衣片。

适应症

复方雌孕片适用于有子宫的妇女，以减少与单用雌激素替代治疗相关的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。结合雌激素片单独治疗适用于子宫切除的病人。

不应启动或继续激素替代治疗来预防冠心病(见【注意事项】)

必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊。包括考虑继续治疗时可能出现的风险（参见【注意事项】）。特别对于无绝经症状的妇女或长期用药的妇女，应考虑其它的治疗。

规格

0.625mg/2.5mg，每片含结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg。

用法用量

复方雌孕片适用于持续的激素替代方案。本品为处方药，供口服用，须按医生处方用药。每日推荐剂量如下：

每片桃红色片含结合雌激素0.625mg（USP）和醋酸甲羟孕酮2.5mg（USP），每日一片。

要考虑调整醋酸甲羟孕酮剂量的因素包括患者病史和目前病情。应对患者进行定期再评估，以决定是否仍需对症治疗。

或遵医嘱。

不良反应

与使用雌激素和孕酮相关的最严重不良反应请见【注意事项】。以下不良反应也见于雌激素和/或孕酮治疗。

按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：

禁忌

注意事项

警告

一般警告

心血管风险

激素替代治疗与心血管事件（例如心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞和肺栓塞）的风险增加相关。应密切观察有血栓性疾病风险的患者。

冠心病和中风

在一组Women’s Health Initiative(WHI)研究中，接受雌激素/孕酮联合治疗妇女与接受安慰剂妇女比较，其冠心病事件（定义为非致死的心肌梗死和冠心病死亡）的风险增加（分别为37/10，000人-年和30/10，000人-年）。第一年就观察到此风险增加，并持续。

在该组还观察到：接受雌激素/孕酮联合治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，其中风的风险增加（分别为29/10，000人-年和21/10，000人-年）。一年后就观察到该风险增加，并持续。

在WHI研究的单用雌激素组观察到：接受雌激素治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，心肌梗死和中风的数量增加。但这些观察仅是初步的，研究正在继续。

在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2，763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study， HERS)，并未证明结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。在平均4.1年的随访期间，口服结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮未能减少绝经后心脏病妇女的冠心病事件的总发生率。第一年激素治疗组的冠心病事件高于安慰剂组，但以后未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2，321名妇女继续参加了此后2.7年的开放研究（HERS II研究）。在这个人群中，HERS与HERS II研究总共6.8年，激素治疗组和安慰剂组二组间的冠心病事件发生率是可比的。

静脉血栓栓塞

在一组WHI研究中，接受联合雌激素/孕酮治疗妇女静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓和肺栓塞）发生率是安慰剂妇女2倍以上。治疗组和安慰剂组的静脉血栓栓塞发生率分别为34/10，000妇女-年和16/10，000妇女-年。第一年就观察到此风险增加并持续。

在WHI研究的单用雌激素组观察到：接受雌激素治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，静脉血栓栓塞发病数增多。这些观察仅是初步的，研究正在继续。

可能的话，在接受可能会增加血栓栓塞风险手术前的4-6周或长期卧床期间，应停止服用雌激素。

目前认为静脉血栓栓塞拴赛的风险因素包括有：家族史，既往有静脉血栓栓塞拴赛史、肥胖、系统性红斑狼疮等等。

恶性肿瘤

乳腺癌

长期使用激素替代治疗与乳腺癌风险增加相关。

WHI的联合激素替代治疗组研究表明：与安慰剂相比，接受联合雌激素/孕酮平均治疗5.2年后，浸润性乳腺癌增加26%（分别为38/10，000妇女-年和30/10，000妇女-年）。用药4年后，乳腺癌的风险就明显增加。有既往绝经后使用激素治疗史的妇女，其HRT联合激素替代治疗相关的乳腺癌相对风险高于绝经后从未使用激素的妇女。

有些流行病学研究提示乳腺癌风险增加，而其它研究未显示风险增加。对51个流行病学研究原始数据（并非只包括复方雌孕片）的再分析表明，近期接受雌激素/激素替代(ERT/HRT)治疗的妇女，诊断为乳腺癌的可能性呈轻、中度增加。按照绝对乳腺癌的风险，每1000名的50-70岁妇女(从未进行ERT/HRT)中，约45名被诊断为乳腺癌；发病率随年龄而增加。作者估计在1，000名妇女中，如果从50岁开始接受ERT/HRT，到70岁时，该年龄组在接受5年ERT/HRT的妇女中，诊断乳腺癌病例数增加2例；而接受10年、15年ERT/HRT的妇女中，诊断为乳腺癌病例数分别增加6例和12例。在每1，000个从未使用过ERT/HRT的妇女中，在相同的时间里，估计乳腺癌的累计发生率为45例，所以使用ERT/HRT与否，二者间是可比的。诊断为乳腺癌的可能性随用药时间而增大，停止ERT/HRT后，5年期间可趋恢复正常。再分析显示，与未使用ERT/HRT的妇女相比，目前或近期使用ERT/HRT的妇女诊断的乳腺癌较少扩散到乳房以外。

其它流行病学研究表明：与单用雌激素相比，孕酮和雌激素联合治疗可增加乳腺癌的风险。所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄和风险因素，计划安排进行乳房X线检查。

在WHI研究的单用雌激素替代治疗组中，在平均5.2年的治疗后，雌激素治疗组妇女相对于安慰剂妇女，其乳腺癌发病风险没有增加。这些数据是初步的，WHI研究的这一治疗组仍在继续。

子宫内膜癌

已报道接受非对抗雌激素治疗者的子宫内膜癌风险是不用药者的2-12倍，且似乎与雌激素使用的时间和剂量有关。许多研究表明使用雌激素短于一年时，风险无明显增加。最大风险似乎与长期用药有关；使用5年或5年以上，风险增加15-24倍，停止雌激素治疗后，风险仍继续存在8-15年。

尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异。已表明在雌激素替代治疗中增加孕酮可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。

一组WHI研究表明，平均用药5.2年后，雌激素/孕酮联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。

对所有联合使用雌激素/孕酮的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或复发的阴道异常出血的患者，应采用适当的诊断措施（包括有指征时进行子宫内膜活检）除外恶性的可能。

卵巢癌

对于雌激素替代治疗与卵巢癌的关系，已在数个对照、队列研究中作了评价。2个大规模的队列研究表明卵巢癌风险增加与长期（特别是用药10年或10年以上）单用雌激素有关。其中一项研究，不用药的绝经后妇女的基线增加为4.4例/10，000妇女-年，雌激素替代治疗妇女为6.5例/10，000妇女-年。其它的雌激素替代治疗和卵巢癌的流行病学研究未显示二者有明显相关性。目前的资料尚不足以说明使用激素替代治疗增加卵巢癌的风险。

胆囊疾病

有报道，对于接受ERT/HRT的妇女，其需要外科手术的胆囊疾病的风险增加2-4倍。

视觉异常

在使用雌激素的妇女中有视网膜血管血栓形成的报告。如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视、或偏头痛，应中断用药，并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应停止使用雌激素。

注意

体格检查

在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地采集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌症和警告。开始治疗前应除外妊娠。对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。

体液潴留

高甘油三酯血症

肝功能损害

有胆汁郁积性黄疸既往史

有子宫的妇女应加用孕酮

血压升高

其他病情加重

ERT会加重子宫内膜异位。对于子宫切除的妇女，如果明确有子宫内膜异位残留，有报道单用雌激素替代治疗出现了少量恶性病变病例，所以此类妇女应加用孕激素联合用药。

低钙血症

甲状腺功能减退

子宫出血

其他注意事项

应告知患者：绝经后妇女雌激素替代治疗相关的月经恢复并不意味有生育能力。

致突变性和致癌性

长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后，乳腺、子宫、宫颈、阴道和肝癌的发生率增加。

在一项二年口服的研究，当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮（MPA）剂量达5000μg/kg/日（按AUC值，是妇女服用10mg MPA的50倍）时，胰岛细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的剂量组， 200μg/kg/日剂量组未出现此现象。高剂量MPA的皮质醇活性能使大鼠血糖水平升高，从而刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。这种反复的刺激可导致大鼠产生肿瘤。大鼠的内分泌系统比妇女更为敏感，同时人用剂量仅为大鼠的1/50，所以在妇女未见类似的病变。当联合使用MPA和雌激素时，MPA很少与糖皮质激素受体结合，因此对血糖影响不大。治疗剂量时， MPA的致糖尿病反应轻微。大量的文献资料中，未见MPA能导致人体胰腺肿瘤的报道。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠及哺乳期妇女，不应使用雌激素。

儿童用药

虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期，但是在儿童患者的安全性和疗效尚未建立。青春期前的女孩雌激素治疗，会导致乳房过早发育和阴道上皮过早复层鳞状上皮化，并可导致阴道出血。

药物相互作用

结合马雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用的研究资料表明当该二药同时服用时，不改变它们的药物动力学性质。尚未开展马雌激素与其他药物的相互作用研究。

体内外研究表明结合的马雌激素的一个成分17β-雌二醇部分是由细胞色素P450（CYP3A4）代谢。所以CYP3A4强诱导剂（例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松）可以降低17β-雌二醇的血浆浓度。导致雌激素作用降低和/或阴道出血。CYP3A4抑制剂（例如：西咪替丁、红霉素和酮康唑）可增加17β雌二醇的血浆浓度，而产生副作用。

醋酸甲羟孕酮与氨鲁米特合用可明显减低前者的生物利用度。

药物/实验室检查相互作用

检查结果的变化也可能意味存在其他情况。建议暂停使用复方雌孕片，重复实验室检查。

药物过量

儿童摄入大剂量含雌激素/孕酮的口服避孕药后未发生严重的不良作用。

药物过量可引起恶心和呕吐，妇女可出现撤药性出血。尚无特效解毒药，必要时应采取对症治疗。

药理毒理

药理作用

雌激素对女性生殖泌尿系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。通过直接作用，雌激素促进阴道、子宫、输卵管的生长和发育，以及乳房的增大。雌激素还间接作用于骨骼的成形，维持泌尿生殖系组织结构和弹性，改变长骨骨骺端的状态从而有助于青春期骨骼的快速生长及其终止，出现腋毛和阴毛以及乳头和外生殖器的色素沉着。在月经周期末，卵巢雌激素和孕酮活性下降会导致月经，虽然孕酮分泌停止是成年妇女排卵周期的最重要的因素。在排卵前或无排卵的周期中，雌激素是月经的主要影响因素。雌激素亦影响垂体促性腺激素的释放。结合雌激素的药理作用与内源性雌激素相似。在靶器官组织（妇女泌尿生殖器官、乳房、下丘脑、垂体），雌激素进入细胞后被转运到核内，引起特定的RNA和蛋白质的合成。

在月经后半周期，孕酮主要由卵巢内黄体分泌的。黄体期分泌的孕酮导致子宫内膜呈分泌型。雌激素早于孕酮、并与孕酮一起作用于子宫内膜，对于正常子宫内膜的发育十分必要。如同雌激素一样，孕酮亦可以自由弥散到细胞核内，与孕酮的受体结合，从而影响有关基因的转录。孕酮受体主要位于女性生殖道。醋酸甲羟孕酮的代谢和药理作用不同于天然孕酮。高剂量醋酸甲羟孕酮可出现雄性和合成（同化）的作用，但是该药缺乏明显雌激素活性。

药效学和临床疗效

由于总体指标中乳腺癌以及心血管事件风险的增加超过了规定的长期利益，按照事先确定的终止原则，雌激素加孕酮的研究被提早终止了。雌激素加孕酮的研究包括16，608名妇女（平均年龄63岁，50~79岁），平均随访5.2年，研究结果见下表：

雌激素加孕酮导致绝对风险增加如下：每10，000人-年中，冠心病事件增加7例，中风增加8例，肺栓塞增加8例，浸润性乳腺癌增加8例；而绝对风险减少如下：每10，000人-年中，结肠直肠癌减少6例，髋关节骨折减少5例。总体指标内的事件绝对风险增加为19/10，000人-年。各种原因死亡率组间比较无差异。

雌激素缺乏相关的血管舒缩症状

80%绝经后妇女由于卵巢激素降低，出现潮热（感觉上身和面部明显发热，伴皮肤发红、出汗）症状。这些血管舒缩症状可见于由手术引起的或自然的绝经妇女。但是，手术绝经的妇女的潮热症状可能更为严重。潮热症状可在月经停止前出现。一项双盲、随机的平行研究证实绝经妇女服用复方雌孕片能明显减轻潮热症状。

雌激素缺乏相关的骨质疏松症

雌激素缺乏相关的萎缩性阴道炎和萎缩性尿道炎

临床安全性

添加孕酮

出血类型

接受复方雌孕片治疗，可能会发生几种类型的出血。从不出血到不规则出血。如果出现出血，经常是轻微的点状出血或中度出血。持续服用复方雌孕片，这类出血会消除。

在为期一年的临床试验中，测定了复方雌孕片2.5/5治疗最后7个周期的出血和点状出血的发生情况。结果表明，接受复方雌孕片5mg方案不发生出血或点状出血妇女的百分数高于复方雌孕片2.5mg方案。

药代动力学

吸收

结合雌激素溶于水，易于从胃肠道吸收。服药后4－10小时各种结合型和非结合型雌激素可达到的最大血浆浓度。醋酸甲羟孕酮在胃肠道吸收良好，用药后2-4小时达到最大血浆浓度。