先导化合物

先导化合物（lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的基础。

简介

中文名称：先导化合物

英文名称： Lead Compound

曾用名：

学科分类：化学

定义1：

定义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

定义3：先导化合物（lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。

注释

通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。

简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。

因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

1 先导化合物筛选

随着分子水平的药物筛选模型的出现，筛选方法和技术都发生了根本性的变化 , 出现了高通量筛选(high throughput screening, HTS)的新技术，大大加速了先导化合物的寻找和发现。这一筛选技术的进步，对于供试化学样品的需求呈数量级地增长，促进了高通量有机合成(high throughput organic synthesis, HTOS)技术的发展。按照化合物库的来源主要有如下几种。

1.1通过大范围，多品种的随机筛选发现先导化合物

运用自动化技术在几天内可以对成千上万的样品进行筛选。当对于生物靶点结合方式和作用机制知之甚少时，这一方法是最适用的，这一情况会随着人类基因组测序工作的进展而更加普遍。通过对化合物库进行大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物的方法具有花费高和工作量大的缺点，因而出现了其它一些对某一或某些生物靶点有所侧重的从化合物库中发现药物先导化合物的方法。

1.2通过主题库(thematic libraries)的筛选发现先导化合物

由天然产物(natural products)、有特殊活性的结构骨架(privileged scaffolds)或蛋白质表面片段(fragments of protein surfaces )及其类似物(protein surface mimetics)组成的主题库是与靶点的生物功能有关的化合物库，例如:作为受体激动剂或拮抗剂的肽类似物、按照酶的作用机制分类的酶抑制剂等。对主题库进行筛选是介于大范围、多品种的随机筛选和数量少、有一定认知基础的集中筛选之间的一种方法。当对靶点结构了解不多时，具有生物活性的天然产物或蛋白质表面片段为发现新药提供了相应的分子骨架和新的筛选工具。

1.3基于已有知识进行的集中筛选(focused screening)发现先导化合物

这一方法中, 已知了一些底物或活性化合物, 它们缺乏发展成为先导化合物应具备的某些性质，化合物库的建立通常是基于这些化合物的结构进行设计的，再通过平行合成方法制备出每一个化合物，很快扩充结构和药效关系(SA R)数据, 以提高药效和选择性。目前, 这可能是药物化学家和其它边缘学科最常用的组合化学方法。在组合化学研究中，化学家开始探索质量而不单纯追求数量，根据生物靶分子结合部位的三维结构设计、制备较合适的化合物而不仅仅是较多的化合物，为加速药物开发提供了更大的成功机会。综合运用分子模型、HTS 和组合化学合成等方法的结果，可称为组合化学在现代药物发现过程中得到应用的典范，证明了组合化学是一项正在迅速发展并被广泛应用、行之非常有效的技术。

1.4 运用虚拟合成(virtual synthesis)和虚拟筛选(virtual screening)发现先导化合物

虚拟化合物库(virtual library, VL)是组合化学家广泛应用的一个概念，是一组并不真正存在的化合物，但如果需要，可用已知的化学反应和可得到的单体基元分子来合成。VL的概念之所以重要，是因为可以根据已有的结构-活性知识设计、产生和储存 VL，用计算机检索来选择合成哪个化合物是可行的，选择方法是多种多样的，包括计算分子的物理化学性质 , 如亲脂性、分子量或偶极矩，或者各种方法联合起来。如果已经发现了活性化合物，可用相似的方法从 VL 中寻找具有相似或更好生物活性的其它化合物。如果已知药物作用靶点的三维结构，对化合物库的虚拟筛选就是从各化合物与生物靶分子“ 对接结合” 的计算结果来评价它们与靶分子之间的相互作用，对那些结果较好的化合物再进行合成及药理筛选，就有可能找到具有生物活性的化合物。这个方法的显著优点是花费少和环境友好，还可以增加化合物结构多样性、减少合成化合物的数量。因为，从原则上讲，只有提供关键信息的化合物才真正制备并进行测定；从理论上讲，计算机得出的结果应该是非常特异的、成功筛选出的高效目标。这一方法目前正逐渐普及和流行，将在今后的药物研究中成为不可缺少的辅助工具，有力地促进了组合化学和高通量筛选技术的应用[1]。

2 结构优化

先导化合物结构优化是新药研发的关键环节。通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性，延长药物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性，提高生物利用度。

2.1改变代谢途径提高代谢稳定性

通过改变代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略，包括封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药等。新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程。在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题，为了提高先导化合物的成药性，加速新药研发的进程，对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。代谢稳定性一般用来描述化合物代谢的速度和程度，是决定药物小分子生物利用度的一个重要因素，是影响药代动力学性质的主要因素之一。在早期先导化合物结构优化时, 应尽早开展药代动力学的初步研究, 通过分析预测化合物的代谢产物, 根据主要代谢位点的结构特征选取最佳的结构优化策略。将封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰这些结构改造策略综合运用, 提高先导化合物的类药性, 使其进一步开发成为具有我国自主知识产权的 I类新药[2]。

2.2结构修饰降低潜在毒性

药物特质性毒性反应能够引发严重的药物毒副作用甚至危及患者生命。含有警惕结构的药物在体内能够产生活性代谢物,这是药物发生特质性毒性反应的一个重要原因。优化药物分子中的警惕结构以及通过结构改造避免警惕结构产生活性代谢物,是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段。本文通过比对上市与撤市药物,运用实例阐述降低药物毒性风险的结构改造策略,包括封闭代谢位点、改变代谢途径、降低警惕结构反应性、生物电子等排以及前药等[3]。

2.3通过化学修饰改善水溶性

先导化合物结构优化是新药研发的关键环节。通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性, 延长药物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性, 提高生物利用度。本文主要综述了通过改变代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略, 包括封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药等[4]。

2.4改善化合物的血脑屏障通透性

血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。本文简述了化合物透过血脑屏障研究的最新进展,从药物化学角度综述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等。更多还原

2.5降低药物hERG心脏毒性

由人类果蝇相关基因(hERG)编码的钾离子通道在人类生理、病理过程中扮演着十分重要的角色。在心肌细胞中,hERG钾通道影响心脏动作电位的复极过程。近年来,一些药物因阻断该通道引起QT间期延长而被撤市。本文总结了降低与hERG相关心脏毒性的先导化合物结构优化策略,包括:降低脂溶性、降低碱性、引入羟基、引入酸性基团以及构象限制等。

3天然产物中先导化合物的发现与优化

天然产物在抗癌、抗感染方面尤其重要，1983-1994 年应用的抗癌药物中，62 %来源天然产物。1983-1994 年应用的83 种抗感染药物中，59 种来源于天然产物。中医中药是中华民族文化的瑰宝，有五千年的悠久历史，其疗效在长期的实践中所确定。我国中草药资源非常丰富,药用植物总数达 15000 余种，其中不少为中国特有植物，而且大多数尚未进行研究开发。除此之外，民间也有丰富的用药经验。整理本草医籍,搜集民间用药经验，这将对先导化合物的发现提供有价值的资料。建国50多年来在天然药物研究方面取得了很多成就，仅国家自然科学基金委连续资助的重点课题“常用中药化学基础研究”，从 52 种常用的中药中分离出 1000 多个化合物，其中有 200 多个新化合物，发现了一些具有抗肿瘤、抗炎及延缓衰老等活性的化合物[7]。

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