克隆选择学说

抗体形成理论

克隆选择学说（clonal selection theory）或称无性繁殖系选择学说，是澳大利亚免疫学家F.M.伯内特于1957年提出的抗体形成理论。这一理论认为动物体内存在着许多免疫活性细胞克隆，不同克隆的细胞具有不同的表面受体，能与相对应的抗原决定簇发生互补结合。一旦某种抗原进入体内与相应克隆的受体发生结合后便选择性地激活了这一克隆，使它扩增并产生大量抗体（即免疫球蛋白），抗体分子的特异性与被选择的细胞的表面受体相同。

克隆

克隆又称无性繁殖细胞系或无性繁殖系，是一个细胞或个体以无性方式重复分裂或繁殖所产生的一群细胞或一群个体，在不发生突变的情况下具有完全相同的遗传结构。

核心论点

①带有各种受体的免疫活性细胞克隆早已存在，抗原的作用只是选择并激活相应的克隆；

②受体细胞和该细胞后代所分泌的产物（抗体）具有相同的特异性。

观点

观点总概

关于抗原和抗体的关系一直存在两类不同的观点。指令学说认为一种抗原进入体内后作为模板诱导球蛋白分子形成互补构型而成为某一种抗体；选择学说则强调抗原只是刺激事先已经形成的某些结构，使之产生与此结构相同的抗体。德国医学家和细菌学家 P.埃尔利希于1900年提出的侧链理论便属于一种选择学说。他认为动物体本来就能产生各种抗体，进入体内的某一种抗原只是选择性地促使相应抗体大量地产生。但是后来发现将结合对氨基苯磺酸或二硝基苯的蛋白质注射动物后可以使它产生针对这些蛋白质的特异性抗体。人们很难想象自然状态下的动物体内原先便存在这些抗体，因此这一种选择学说显然难以成立。

指令学说

1940年美国化学家L.C.波林所提出的模板假设属于一种指令学说，他认为浆细胞所合成的免疫球蛋白肽链按照进入细胞的抗原分子的指令而折叠成为具有特定三级结构的抗体分子。这一假设似乎可以解释抗体多样性的来源，但是不能完满地解释终身免疫现象，就是说不能解释为什么一个人感染某种传染性疾病几十年以后仍然能产生这一抗体。随后又发现核糖核酸酶等变性以后又可以恢复活性，说明蛋白质分子的三级结构为它的一级结构所决定，这一发现进一步否定了模板假设。

选择学说

1955年N.K.耶讷提出一种选择学说，认为动物在胚胎时期就可能合成上百万种免疫球蛋白，抗原进入体内和特定的免疫球蛋白分子相结合而选择了相应的结构，这些球蛋白便作为模板而使体内出现能合成这一特定球蛋白的免疫活性细胞。在这里，抗原所选择的是抗体。

选择学说

伯内特根据多年来在免疫学领域中的研究结果，提出另一种选择对象为细胞的选择学说即克隆选择学说。他认为:①抗体结构的多样性由体细胞突变产生;②已分化的免疫活性细胞只限于表达一种特异性，这一特异性以克隆扩增的形式在体内得以保存；③新分化的免疫活性细胞凡能够与自身的抗原发生反应者都受到抑制，这些克隆作为禁忌克隆而被清除；④在抗原激发下，成熟的免疫活性细胞增殖并转化为浆细胞而大量产生某一种抗体；⑤早期未被自身的抗原所清除的禁忌克隆是日后发生自身免疫病的原因。

实验证明

克隆选择学说得到多方面的支持。例如把鞭毛抗原不同的两种沙门氏菌注射大鼠的足掌，从大鼠分离浆细胞，把每一个浆细胞培养在一小滴含血清的缓冲液中，经培养以后把缓冲液一分为二，分别加入这一种或那一种沙门氏菌。实验结果说明每一单细胞培养液只能使一种细菌失去活动能力，没有出现过同时使两种细菌失活的情况。可见每一个浆细胞只产生一种抗体。此外，模板学说要求抗原分子必须进入浆细胞中才能促使它产生相应的抗体，但是克隆选择学说认为抗原和产生某种抗体的免疫活性细胞表面的少量特异性的抗体结合以后，就能促使它增殖并产生大量抗体。这一点也经荧光抗原方法证实。更为直接的证据来自单克隆抗体研究成果。1975年阿根廷学者C.米尔斯坦使致敏淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，将融合细胞作单克隆培养，获得只产生一种抗体的单克隆抗体细胞株。这种单克隆抗体的获得非但为克隆选择学说提供了有力的证据，而且为临床应用开辟了崭新的途径。早期的免疫学局限于临床抗感染免疫反应的狭隘观念，克隆选择学说除了说明抗体形成以外，还能比较满意地解答抗原识别、免疫耐受、自身免疫和同种移植排斥等现象，扩大了免疫学的视野，成为免疫遗传学中的一个重要学说。

遗留问题

虽然克隆选择学说的主要内容已经实验证实，可是并不是全部内容都是正确的。关于抗体的多样性问题，伯内特认为多样性来自体细胞突变。但是近年来发现免疫球蛋白分子的轻链和重链的可变区和恒定区由不同的基因片段编码，用分子杂交方法可以证明可变区基因片段和恒定区基因片段在胚胎细胞中并不邻接，可是在浆细胞中则是邻接的，这说明在免疫活性细胞的分化成熟过程中发生了染色体 DNA的重排。由于这些基因片断为数众多，而且重排方式也是多样的，所以染色体重排足以造成大量的抗体种类，这些事实说明基因突变不是抗体分子的多样性的主要原因（见免疫遗传学）。此外，免疫耐受性除了由于禁忌克隆的清除以外，还可能是由于具有免疫抑制功能的 T淋巴细胞与其他淋巴细胞发生相互作用的结果。这些都是活跃的研究领域。

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