免疫增强剂

免疫增强剂是一个新的药物类别，曾用名为免疫促进剂及免疫刺激剂。本类药物能使低下的免疫功能提高，加速诱导免疫应答反应，大多是以肿瘤的非特异性免疫疗法为目的而开发的。近年，证明具有双方向性调节免疫功能之作用，故多数学者用免疫调节剂这一名词。

功能

免疫增强剂主要用于增强机体的抗肿瘤作用、抗感染能力，纠正免疫缺陷，此类药物能激活一种或多种免疫活性细胞，增强机体特异性和非特异性免疫功能，使低下的免疫功能恢复正常，或具有佐剂作用，增强与之合用的抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应；或替代体内缺乏的免疫活性成分，产生免疫代替作用；或对机体的免疫功能产生双向调节作用，使过高或过低的免疫功能趋于正常。临床上主要用于免疫缺陷疾病、恶性肿瘤的辅助治疗，以及难治性细菌或病毒感染。

分类

临床上常用的药物依其来源分为五类：

1、微生物来源的药物，如卡介苗；

2、人或动物免疫系统产物，如胸腺素、转移因子、干扰素、白介素等；

3、化学合成药物，如左旋咪唑、聚肌胞苷酸等；

4、真菌多糖类，如香菇多糖等；

5、中药及其他，如人参、黄芪等中药有效成分；植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A及胎盘多糖等。

药例

微生物来源的药物

1、卡介苗（BCG）

BCG为减毒的牛型结核杆菌，可非特异地改变机体产生免疫反应的能力，一般可分为活菌苗和死菌苗两种。BCG含有多种发挥免疫增强作用的物质，作用不尽相同。到目前为止，已提取出的组分主要包括卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）、卡介苗细胞壁骨架（BCG-CWS）和卡介苗甲醇提取残余物（BCG-MER）等。其中，BCG-PSA和BCG-PSN为良好的巨噬细胞激活剂，而BCG-CWS和BCG-MDP具有免疫佐剂的功效，BCG-MER对恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果。BCG曾广泛用于多种肿瘤疾患的临床治疗，如黑色素瘤、急性粒细胞白血病、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等。但近年来，随着肿瘤生物治疗的进展，BCG的应用已日趋减少。

2、草分枝杆菌（Mycobacterium phlei）

草分枝杆菌中的主要活性成分为灭活的草分枝杆菌，一般情况下对人体不致病，主要通过影响机体的免疫应答反应来对免疫功能发挥调节作用，从而达到治疗疾病的目的。其作用机制为:1）显著增强特异性细胞免疫功能，促进淋巴细胞的转化和增殖，一般用药后均可见T3、T4以及T4/T8均明显增加；促进各种细胞因子的产生，如白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素4（IL-4）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素γ（IFN-γ）等；还可显著增强自然杀伤（NK）细胞的活力。2）增强Th细胞的活性，促进B细胞生长因子和B细胞分化因子的分泌，进而刺激B细胞进入增殖和分化阶段，产生特异性抗体。3）促进单核－巨噬细胞的功能和代谢，促使其释放大量的O，从而诱导内皮细胞和单核巨噬细胞产生集落刺激因子，促进脾粒和细胞骨髓多能干细胞以及巨噬细胞的前体增殖，使白细胞介素1（IL-1）的分泌增加。草分枝杆菌主要用于肺癌、大肠癌、扁平疣、带状疱疹和哮喘的临床治疗，以及单纯疱疹和复发性生殖器疱疹、尖锐湿疣等的预防和治疗。

3、短小棒状杆菌（Corynebacteriumparvum，CP）

短小棒状杆菌为一种具有免疫增强和抗肿瘤作用的厌氧性棒状杆菌，经甲醛灭活或加热后制成菌苗，注射入机体内可引起肝、脾肿大和网状内皮系统增生，激活巨噬细胞并明显增强其吞噬活性，发挥免疫辅佐作用。其对鳞癌、黑色素瘤等均具有一定的疗效，但同时可能导致恶心、呕吐、嗜睡、血压升高、呼吸困难以及白细胞减少和肝损伤等不良反应，一般较少见，且大多可耐受。

4、多抗甲素（polyactinA，PAA）

多抗甲素为我国首创的一种免疫增强剂，属于糖蛋白，是由α-溶血性链球菌33号菌株经培养和提纯后得到的多糖类物质α－甘露聚糖肽。进入消化道后，多抗甲素可被消化酶分解为低聚甘露糖和碱性多肽两部分，而甘露聚糖经相应酶不完全水解后可产生甘露寡糖（MOS），再通过这几种生物活性物质发生作用。其作用机制为:激活并促进单核巨噬细胞系统的吞噬功能;增强和改善机体的应激机能和免疫活性;提高淋巴细胞的转化率。多抗甲素常用于白癜风、结节性红斑等疾病的临床治疗。

人或动物免疫系统产物

1、胸腺素（thymiosin）

目前临床上使用的胸腺素主要为从小牛胸腺中纯化而得的胸腺素组分5，或被称为胸腺素F5（thymiosinfraction5），含有40余种肽类，具有免疫调节活性，且作用无种属特异性。胸腺素α原（prothymiosinalpha，ProTα）是胸腺素F5的活性成分之一，具有免疫调节活性。ProTα在核内和胞外的作用机制可能不同:当以外源形式用于体外试验时，ProTα可促进脾细胞分泌IFN-γ，IFN-α和TNF-α，可与酪氨酸磷酸化STAT3转录因子的氨基末端结合，在免疫防御中起重要作用。研究发现，在凋亡细胞中，ProTα被caspases切割后可产生多个C末端片段，这些片段具有刺激外周单核细胞增殖、自体混合淋巴细胞反应、上调CD25和黏附分子的表达以及淋巴细胞活化等免疫调节作用。ProTα可用于先天性或获得性T细胞免疫缺陷病、自身免疫病和肿瘤等疾病的临床治疗。

2、新生牛肝活性肽

新生牛肝脏中含有一种对肝细胞有丝分裂、肝细胞再生和细胞DNA合成具有刺激和促进作用的生物活性物质，即肝细胞刺激因子（hepatic simulator substance，HSS）。HSS为一种小分子多肽，具有多种生物学活性。HSS可促进由ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖，增加由DNFB诱导的小鼠迟发型变态反应强度;还可提高小鼠血清抗体水平和促进溶血空斑形成，从而提高小鼠的体液免疫功能；另外对NK细胞的杀伤活力也具有明显的增强作用。

化学合成药物

1、左旋咪唑（levamisole，LMS）

左旋咪唑为一种免疫恢复剂，对巨噬细胞或T细胞功能减退的患者具有恢复作用，而对免疫功能正常的患者无效。对免疫系统的功能主要包括:增加机体产生抗体的水平；增加IgA含量；促进免疫细胞的增殖和成熟，增强其吞噬和趋化功能，诱导机体产生细胞因子；增强巨噬细胞功能，激活和提高补体活性。左旋咪唑临床上曾用于小儿哮喘、难治性血小板减少性紫癜、乙型肝炎病毒携带以及白癜风等。其长期使用可能引起肝损伤和粒细胞减少，国内外也曾有引起脑炎综合征的报道。

3、咪喹莫特（imiquimod）

咪喹莫特及其类似物是人工合成的小分子药物中唯一的干扰素诱导免疫调节剂，可诱导干扰素和其他细胞因子的产生，发挥抗病毒和抗增殖作用。其作用的机制为:提高IFN-α，TNF-α和IL-6的含量；增强B淋巴细胞的抗原特异性反应；在IL-4和IFN-γ存在的情况下可增加IgM的产生；增加IL-6，白细胞介素8（IL-8），白细胞介素10（IL-10）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的含量。

真菌多糖类

促进淋巴细胞的分裂、增殖并产生多种细胞因子。从中药中提取的多糖，如黄芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生，促进细胞因子的分泌，提高机体的细胞免疫和体液免疫功能。用于抗衰老、抗肿瘤、抗感染、自身免疫性疾病、细胞免疫功能低下、艾滋病辅助治疗。

中药及其他

1、黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）

黄芪多糖为黄芪中最重要的天然活性成分之一，是黄芪中起决定性因素的一类大分子化合物。黄芪多糖可显著提高机体的细胞免疫和体液免疫功能，对艾滋病等多种免疫缺陷症均有良好的防治作用。黄芪多糖可促进巨噬细胞产生IL-1，同时抑制前列腺素E2（PGE2）的合成；体内应用可明显提高T淋巴细胞转化，并促进已受抑的IL-2的产生及IL-2受体的表达，进而增强T淋巴细胞增殖等。但对于黄芪多糖更深入的作用机理仍需进一步研究。

2、姜黄素（curcumin）

姜黄素为从姜黄中提取得到的主要有效成分，具有免疫调节作用，且与剂量有关，可能的机制与抑制免疫细胞NF-κB的活化有关。

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