内毒素

革兰氏阴性细菌细胞壁中的成分

革兰氏阴性菌（如伤寒杆菌，痢疾杆菌等）的菌体中存在的毒性物质的总称，是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分。由菌体裂解后释出的毒素，又称之为“热原”，单位Eu/ml。其化学成分有磷脂多糖-蛋白质复合物，其毒性成分主要为类脂质A。内毒素位于细胞壁的最外层，覆盖于细胞壁的黏肽上。各种细菌的内毒素的毒性作用较弱，大致相同，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等。内毒素耐热而稳定，抗原性弱，可刺激机体产生抗体，但无中和作用，形成抗毒素，经甲醛处理不能成为类毒素。

毒性反应

内毒素脂多糖分子由菌体特异性多糖、非特异性核心多糖和脂质A三部分构成。脂质A是内毒素的主要毒性组分。不同革兰氏阴性细菌的脂质A结构基本相似。因此，凡是由革兰氏阴性菌引起的感染，虽菌种不一，其内毒素导致的毒性效应大致类同。这些毒性反应主要有：

发热反应

人体对细菌内毒素极为敏感。极微量（1-5纳克/公斤体重）内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4小时后逐渐消退。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。内毒素引起发热反应的原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞、中性粒细胞等，使之产生白细胞介素1、6和肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，促使体温升高发热。

白细胞反应

细菌内毒素进入宿主体内以后，血流中占白细胞总数60-70%的中性粒细胞数量迅速减少，这是因为细胞发生移动并粘附到组织毛细血管上了。不过1-2小时后，由内毒素诱生的中性细胞释放因子刺激骨髓释放其中的中性粒细胞进入血流，使其数量显著增加，有部分不成熟的中性粒细胞也被释放出来。革兰氏阴性菌的伤寒沙门菌是例外，其内毒素使白细胞总数始终是减少状态。由于绝大多数被革兰氏阴性菌感染的患者血流中白细胞总数都会增加，所以医生在诊断前，为了初步区别是细菌性感染还是病毒性感染，常常要化验病人的血液，对白细胞进行总数测定和分类计数。被病毒感染的病人，其白细胞总数和中性粒细胞百分比基本在正常值范围内。

内毒素休克

当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡，释放出来的大量内毒素进入血液时，可发生内毒素血症。大量内毒素作用于机体的巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板，以及补体系统和凝血系统等，便会产生白细胞介素1、6、8和肿瘤坏死因子α、组胺、5羟色胺、前列腺素、激肽等生物活性物质。这些物质作用于小血管造成功能紊乱而导致微循环障碍，临床表现为微循环衰竭、低血压、缺氧、酸中毒等，于是导致病人休克，这种病理反应叫做内毒素休克。

关于内毒素休克，过去曾有过惨痛的教训。20世纪40年代青霉素刚问世的时候，医生发现青霉素对脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎疗效非常显著。因此，凡发现这类病人，一律优选青霉素进行治疗；且按照一般规律，用药剂量随病情严重程度而递增。结果发生了意外，用大剂量青霉素治疗重症脑膜炎患者时，不少发生了内毒素休克而死亡。后来经过研究分析，发现了其中的原委。病情严重的患者，体内存在的病原菌数量多，医生采用大剂量“轰炸”，意欲“一举歼敌”。快速、彻底杀灭病原体，这种战略无可非议，但有些医生忽略了另一方面，即流行性脑膜炎的病原菌是属革兰氏阴性菌的脑膜炎奈瑟菌，其致病物质是内毒素，而内毒素是要在病菌死亡后再放出的。如今用大剂量青霉素一下子将全部病菌杀死，也就是使大量内毒素一次放出，促成了内毒素休克，加速了患者的死亡。随着医学的进步，医生遇到这类病人，一方面仍然要用大剂量的有效抗菌药物去对付，同时要加用激素类药物，以保护对内毒素敏感的细胞不对内毒素诱生的细胞因子发生反应，从而度过“休克”难关。犹如外科手术时，采用麻醉药使病人丧失痛觉一样。

病原微生物又可称为病原菌，是指能入侵宿主引起感染的微生物，有细菌、真菌、病毒等。

病原菌为什么会使人生病呢？是因为它们能产生致病物质，造成宿主感染。如果不产生致病物质，就是非病原菌。至于正常菌群，当与宿主处于生态平衡状态，它们并不引起机体的感染，故属于非病原菌范畴。但是，在特定条件下，因为菌群失调、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改变造成了生态失调状态，正常菌群也能引起感染，这样它们又应看成病原菌。为此，将这些正常菌群称为条件性病原菌或机会性病原菌，意思是在特殊条件下或遇到合适机会时，它们也可以具有病原菌的特性，造成人类感染性疾病。

霍乱弧菌、痢疾杆菌和大肠杆菌能产生分泌到它们细胞外面的肠毒素引起患者腹泻；鼠疫杆菌分泌的鼠疫毒素作用于全身血管及淋巴使其出血和坏死；还有些细菌产生不分泌到菌体细胞外的毒素，例如沙门氏菌。当我们不小心弄破了手足而伤口比较深时，或者被锈铁钉扎到肉中，必须到医院去注射预防针，预防由梭状芽孢杆菌引起的破伤风。梭状芽孢杆菌也来自土壤，是一种不喜欢氧气的厌氧菌。它在氧气较少的深部伤口中繁殖，并产生一种能致人于死地的毒素。还有一种梭状芽孢杆菌，它们会产生一种已知对人类最厉害的毒素（0.1微克就足以致人死命），它并不在宿主体内繁殖，而是在罐头里腌制的鱼和肉类中繁殖并产生毒素。不过现代先进有效的食品保藏方法使肉毒中毒症变得很少见了。

病原菌的致病物质可分为毒素和侵袭力两大类。毒素对宿主有毒，能直接破坏机体的结构和功能。侵袭力本身无毒性，但能突破宿主机体的生理防御屏障，并可在机体内生存下来（医学上称为定殖）、繁殖和扩散。如果把毒素当作“元凶”，那侵袭力就是“帮凶”。

根据性质、作用和产生菌的不同，病原菌的毒素分为外毒素和内毒素两种。下面的表格列出了细菌外毒素和内毒素的主要区别。

主要区别

检测

由于内毒素是细菌死亡裂解或自溶引起的，因此环境中大量存在内毒素。当内毒素通过机体消化道等方式时并无危害，少量通过注射等方式进入血液后被肝脏枯否细胞灭活，不造成机体损害。内毒素大量进入血液就会引起发热反应—“热原反应”。内毒素大量进入、集聚于血液中，超过机体各自卫系统的清除能力，则可导致不同程度的内毒素血症。对于易于引入内毒素的药品医疗器械等必须通过内毒素检测。内毒素的检测常用家兔热原法和鲎试验法。中国药典收录的细菌内毒素检查法包括2种方法：凝胶法和光度法，使用鲎试剂来定性或定量检测内毒素。

血症介绍

血症的分类

内毒素血症是由于血中细菌或病灶内细菌释放出大量内毒素至血液，或输入大量内毒素污染的液体而引起的一种病理生理表现。内毒素血症分为内源性和外源性两大类。

（1）内毒素血症发生的原因

在严重创伤、感染等应激状态下可出现：全身网状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道吸收的内毒素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官的感染引起外源性内毒素入血。

（2）内毒素血症的临床症状

内毒素血症临床症状主要决定于宿主对内毒素的抵抗力。症状和体征有：发热，白细胞数变化，出血倾向，心力衰竭、肾功能减退、肝脏损伤、神经系统症状，以及休克等。内毒素可引起组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等的释放，导致微循环扩张，静脉回流血量减少，血压下降，组织灌流不足，缺氧及酸中毒等。

（3）内毒素血症的后果

内毒素血症可以出现在多系统的多种疾病中，通常导致致死性感染性休克、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血等，病死率极高。

内毒素血症可引起一系列病理生理改变：

①发热反应：内毒素直接作用于下丘脑体温调节中枢，或作用于白细胞使之释放内原性致热原

②促使血管活性物质如缓激肽、组胺、5-羟色胺等释放，使血压下降，导致微循环障碍即中小血管动脉粥样硬化

③引起白细胞和血小板减少，激活凝血、纤溶系统，产生出血倾向；弥漫性血管内凝血，如脑血栓等

④经C3旁路或经典途径激活补体

⑤直接或间接损害肝脏，如脂肪肝等；引起糖代谢紊乱及酶学、蛋白代谢的改变，如糖尿病等

⑥激活白三烯、前列腺素、巨噬细胞、单核细胞及内皮细胞活性即产生亚急性和慢性的炎症反应。

（4）各类疾病内毒素血症的发生率

急性肝炎37-64%；爆发性肝炎58-100%；丙肝61.54%；胆石症伴急性梗阻性化脓性感染85%；烧伤85%；败血症70%；多器官功能衰竭100%；急性胰腺炎90%；皮肤软组织感染70-81.1%；腹腔感染72-84%；尿路感染70-80%（肾炎）、癌症70%；肺炎100%；上感100%。

（5）内毒素血症的治疗

内毒素血症的治疗原则多主张：

①减少内毒素的产生和吸收

②改善内毒素引起的微循环障碍。

内毒素血症

许多非革兰氏阴性菌感染的重症病人及处于应激状态的患者，绝大部分出现内毒素血症，血浆中内毒素血症主要来源于肠道内毒素的吸收，因此肠源性内毒素血症是病人死亡的主要原因。

肠源性内毒素血症的发病机制与如下几方面有关：

（1）肠道内毒素生成和摄取增多（肠道微生物移位）机体免疫功能受损和肠粘膜免疫屏障的破坏，内毒素移位，进入血循环；肠粘膜屏障功能障碍，粘膜缺血、萎缩、破损、脱落均可造成内毒素移位，发生肠源性内毒素血症；肠道微生态环境破坏，广谱抗生素的长期应用减少了对抗生素敏感的厌氧菌的数量，导致革兰氏阴性菌大量繁殖，突破粘膜屏障而移位进入血循环。

（2）肝脏对内毒素的清除功能减退，大量内毒素在肝脏未经解毒溢入体循环。

（3）门体系统功能障碍，出现门体分流，来自肠道的内毒素绕过肝脏，未经灭活解毒，涌入体循环，形成内毒素血症。

（4）淋巴液生成增加，腹腔淋巴管--胸导管是内毒素进入体循环的重要替代途径。

（5）外周血内毒素灭活功能降低，各种原因造成的外周血灭活内毒素能力下降，易发生肠源性内毒素血症。

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