利拉萘酯

利拉萘酯(liranaftate)系角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，化学结构与托萘酯相似，适用于皮肤真菌感染的局部治疗，如体癣，股癣，股癣，足癣。

化合物简介

基本信息

中文名称：利拉萘酯

中文别名：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯; 利拉柰酯

英文名称：O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate;N-(6-methoxy-2-Pyridyl)-N-methylthiocarbamic acid O-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ester

英文别名：Liranaftato; Zefnart; Liranaftate; M-732; Liranaftatum

CAS号：88678-31-3

分子式：C18H20N2O2S

分子量：328.42900

精确质量：328.12500

PSA：66.68000

LogP：3.76910

物化性质

外观与性状：白色结晶固体

密度：1.24g/cm3

熔点：98.5-99.5ºC

沸点：462.5ºC at 760 mmHg

闪点：233.5ºC

折射率：1.641

储存条件：-20ºC 冷藏

生产方法

主要有四种合成路线和方法:其一是将5,6,7,8-四氢-2-萘酚与N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯缩合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶与5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯缩合;其三是将N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸钠与2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢萘缩合;其四是将中间体N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯与5,6,7,8-四氢-2-萘酚缩合.推荐方法二的合成方法和路线.

(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制备在1L的不锈钢高压釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密闭高压釜,开搅拌升温至135~140C反应3 ~4h,反应过程中釜内压力约为0.8~1.3Mpa.反应毕,冷至60C,加入48%的溶液92ml,加热至100C保持2h.以便除去过量的甲胺(可回收甲胺98%).再将其冷至50C以下,将混合物转移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩除苯,冷至50C加入140ml无水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液. 在1L高压釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鲜制备的甲醇钠187g(3.46mol),密闭反应釜#搅拌升温至145~150C,保温反应4h(釜内压力大约为1MPa).反应毕,冷至50C,加水430ml,剩余物用氯仿(100ml×4)提取,合并氯仿层,减压蒸除氯仿,得油状物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,无需进一步纯化,直接用于下步反应。

(2)5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯的制备

在反应瓶中加入硫光气(纯度95%)12.7g(0.105mol),四氯化碳75ml,搅拌,冰水浴冷却到5C以下,于1.5~2h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加过程温度5~6C,滴毕,继续搅拌反应5~15h(用HPLC跟踪,5,6,7,8-四氢-2-萘酚消失,则反应达终点).反应毕,将反应混合液用水洗,分相,有机相减压蒸除溶剂,得粗品21.5g,进行真空蒸馏,收集106~112C/39.996Pa馏分,得精制品5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 18g油状物,收率79.5%(中真空蒸馏收率84%).

(3)利拉萘酯的合成

在反应瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、异丙醇250ml、水100ml、无水K2CO3 29.4g, 于室温下1~1.5h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的异丙醇100ml的溶液.滴毕,继续在室温搅拌反应4~5h,当反应瓶产生多量结晶沉淀时反应终了(一般反应5~6h).加水500ml,充分搅拌则析出大量结晶,过滤,滤饼水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用无水乙醇200ml重结晶,过滤,滤饼用少量冰冷乙醇洗涤,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99C,纯度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意:5,6,7,8-四氢-2-萘酚按文献制备.)

用途

利拉萘酯API。

利拉萘酯凝胶

【通用名称】利拉萘酯凝胶

【商品名称】澳舒旨

【英文名称】Liranaftate Gel

【汉语拼音】Li La Nai Zhi Ning Jiao

成份

本品主要成份为利拉萘酯，其化学名称为：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯。

性状

本品为无色透明凝胶。

适应症

用于足癣、体癣、股癣的治疗。

规格

用法用量

外用，每天1次涂于患处。

不良反应

1611例受试者的临床试验安全性评价中不良反应的发生率为30例（1.86%）。其中主要为接触性皮炎17例（1.06%），瘙痒4例（0.25%），发红3例（0.19%），红斑、疼痛、刺激感各2例（0.12%）。此外，发生率小于1%的不良反应有皮炎、自身敏感性皮炎及潮红。

禁忌

下列患者禁用：

1．对利拉萘酯及本品所含其它化学成分有过敏史者。

2．对其它外用抗真菌药物有过敏史者。

3．临床上与皮肤念珠菌病、汗庖疹、掌跖脓疱病、脓皮病以及其他皮肤炎症难以鉴别的患者。

注意事项

1．禁用于角膜、结膜等部位。

2．不慎入眼时，请用大量水冲洗，并立即到医院接受医生检查。

3．禁用于明显糜烂部位。

4．涂布部位如出现接触性皮炎、瘙痒、发红、红斑、疼痛、刺激感等，应停止用药，并采取适当措施，必要时向医师咨询。

5．当药品性状发生改变时禁止使用。

6．请将此药品放在儿童不能接触的地方。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期间应用本品的安全性尚不确定，因此妊娠或准备妊娠的妇女应权衡利弊慎用。哺乳期妇女应用本品的安全性尚不明确。

儿童用药

儿童应用本品的安全性尚不确定（无使用经验）。

老年用药

由于一般老年人生理机能低下，故应慎用。

药物相互作用

尚不明确。如正在使用其它药物，使用本品前请咨询医师。

药理毒理

药理作用

利拉萘酯为硫代氨基甲酸酯类抗真菌药，属角鲨烯环氧化酶抑制剂，通过阻碍真菌细胞膜角鲨烯环氧化反应，影响作为细胞膜构成成分的麦角甾醇的合成，发挥抗真菌作用。

利拉萘酯对皮肤丝状真菌（发癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属）有强抗真菌作用，对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用。

毒理研究

遗传毒性：利拉萘酯致突变试验结果均为阴性。

生殖毒性：一般生殖毒性试验中，SD大鼠皮下给予利拉萘酯，对母体的最大无毒性反应剂量为20mg/kg，对生殖过程及胎鼠的最大无毒性反应剂量为100mg/kg。致畸敏感期毒性试验中，皮下给予利拉萘酯对母体的最大无毒性反应剂量为300mg/kg，对胎鼠的最大无毒性反应剂量为100mg/kg，围产期毒性试验中，皮下给予利拉萘酯对母体和新生仔鼠的最大无毒性反应剂量为30mg/kg。

药代动力学

在健康成年人背部涂抹2%利拉萘酯乳膏5g，单次或连续给药7天，用气相色谱法连续测定血浆和尿液中原形药物浓度（检出限：1ng/mL），结果显示，单次和连续7天给药结果相同，即给药后336小时在血浆和尿液中均检不出原形药物。

贮藏

密闭，在阴凉处保存

治疗体股癣

利拉萘酯软膏治疗体股癣的临床研究

利拉萘酯(1iranaftate)为一种新型硫代氨基甲酸酯类抗真菌药，属角鲨烯环氧化酶抑制剂，通过阻碍真菌细胞膜角鲨烯环氧化反应，特异性地影响真菌固醇的早期生物合成，从而引起细胞膜构成成分麦角固醇的缺乏以及细胞内角鲨烯的蓄积，导致细胞内重要物质漏出，从而发挥抗真菌活性。根据真菌敏感性试验测得的MIC值，利拉萘酯的抗皮肤真菌活性比托萘酯强10倍，抗皮肤癣菌的效果较克霉唑更好。而且本品抗真菌谱广，对毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属有强大的抗真菌作用，作用强于托萘酯；许多暗色真菌、双相性真菌，其他一些丝状真菌和一小部分新生隐球菌对利拉萘酯相当敏感，而几乎所有上述试验的菌株都对托萘酯有耐药性。本品表皮内贮留时间长，可在角质层长时间分布，所以只需每日给药1次，增加治疗的顺应性，显著提高患者生存质量。

国外已进行了利拉萘酯的临床对照试验及开放试验，在有111例皮肤真菌病患者参加的开放性Ⅱ期临床试验中，本品可使91．7% 一100% 的患者症状改善，耐受性良好 J，不良反应轻微且短暂。另一项多中心随机临床试验采用2%利拉萘酯霜治疗股癣，结果显示2%利拉萘酯霜在治疗结束时真菌学治愈率为98．7% ，临床治愈率为79．7% ，均显著高于1%联苯苄唑霜(真菌学治愈率和临床治愈率分别为91．3%和62．6%)。

本研究结果显示，停药时2% 利拉萘酯软膏临床有效率83．10%(对照组为83．58% )，痊愈率46．48%(对照组为40．30%)；真菌清除率95．83%(对照组为95．65%)。停药后2周分别为90．14%(对照组为8657%)，74．65%(对照组为61．19%)，98．59%(对照组为100%)，综合有效率为90．14%(对照组为86．57%)，痊愈率74．65% (对照组为61．19%)；不良反应发生率为0．70%(对照组为0)。两组的临床治愈率、有效率、真菌清除率、不良反应发生率比较差异均无显著性。

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