利拉鲁肽

药品

利拉鲁肽是一种人工合成酰化人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与人体天然GLP-1相比具有97%以上的序列相似性。分子结构的变化主要包括以下两点，一是天然GLP-1 分子第 34 位赖氨酸被精氨酸所取代，二是第 26 位赖氨酸上增加了一个脂肪酸侧链。此种分子改变一方面不仅保留并延长了酰化产物与蛋白的结合时间，另一方面明显克服了GLP 易降解的缺点。

利拉鲁肽简介

通用名称：利拉鲁肽注射液

英文名称：Liraglutide Injection

汉语拼音：Lilalutai Zhusheye

上市简史

利拉鲁肽的成份

活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用大肠杆菌生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。

化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

化学结构式：

分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

以苯酚作为抑菌剂，每100ml中加入苯酚0.55g。

其他成分：磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）和注射用水。

利拉鲁肽性状

本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8. 15。

适应症

适用于成人2型糖尿病患者控制血糖：

适用于需要长期体重管理的成人患者，作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗：

规格

3毫升:18毫克（预填充注射笔）。

用法用量

用法

本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品在每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。本品不可静脉或肌肉注射。

用量

成人2型糖尿病患者控制血糖：

为了改善胃肠道耐受性，利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。

本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。

本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。

调整本品的剂量时，无需进行血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行血糖监测。

长期体重管理：

利拉鲁肽的初始剂量为每日0.6mg，持续1周，按表1中的剂量递增时间表使用以尽量减少胃肠道不良反应。本品推荐剂量为每日3.0mg。

如果患者在剂量递增期间不能耐受增加的剂量，可考虑将剂量递增再延迟约1周，若连续两周耐受不良，请考虑暂停用药。

如果使用利拉鲁肽16周，患者体重减少无法达基线值的4%以上，应停用利拉鲁肽，因为这类患者继续治疗，不能实现临床意义上的体重减轻。

如果错过一次剂量，应按照处方要求，直接使用次日剂量，无需给予额外剂量或增加剂量，以弥补错过的剂量。如果距离上次利拉鲁肽给药后超过3天，患者应以0.6mg剂量按剂量递增时间表1重新开始，以减轻与重新开始治疗相关的任何胃肠道不良反应。

不良反应

临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道系统疾病：恶心和腹泻十分常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在开始利拉鲁肽治疗时，这些胃肠道不良反应的发生率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。

禁忌

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

注意事项

药物相互作用

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。相互作用研究并未显示药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。因此无需调整剂量。

华法林和其他香豆素衍生物

不能排除利拉鲁肽与溶解性较差或治疗指数较窄的活性成分(如华法林)发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR(国际标准化比值)监测。

扑热息痛

利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了31%,而达峰时间（Tmax）中位数延迟了15分钟。与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。

阿托伐他汀

利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品合用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了38%，而中位达峰时间（Tmax）从1小时延长至3小时。

灰黄霉素

利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度（Cmax）增加了37%,而达峰时间（Tmax）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品合用均不需要进行剂量调整。

地高辛

单次给予地高辛1mg同时合用利拉鲁肤可使地高辛的曲线下面积（AUC）降低16%，Cmax降低31%。tmax从1小时延长至1.5小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。

赖诺普利

单次给予赖诺普利20mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的曲线下面积（AUC）降低15%和16%，峰浓度（Cmax）分别降低了27%。达到赖诺普利峰浓度的中位Tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。

口服避孕药

单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成分的达峰时间（Tmax）皆延长了1. 5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，合用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。

地特胰岛素

2型糖尿病患者分别皮下注射0.5U/kg地特胰岛素(单剂量)和1.8mg利拉鲁肽(稳态)，未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素之间药代动力学相互作用。

配伍禁忌

添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

药物过量

在临床试验和上市后使用中，已报告的药物过量所使用的剂量高达72mg。总体上，患者报告了重度恶心、呕吐、腹泻和重度低血糖。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。应观察患者的脱水临床体征，并应监测血糖。

药理毒理

药理作用

利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，其97%的氨基酸序列与内源性人GLP-1(7-37)同源。GLP-1(7-37)占血液中所有内源性 GLP-1的20%以下。与GLP-1(7-37)相似，利拉鲁肽可活化GLP-1受体，GLP-1受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺β细胞中通过刺激性G蛋白Gs，与腺苷酸环化酶偶联。

当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷(cAMP)，从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。

GLP-1是食欲和卡路里摄入的生理调节剂，GLP-1受体存在于大脑中参与食欲调节的多个区域。动物试验中，外周给予利拉鲁肽引起利拉鲁肽存在于调节食欲的特定大脑区域，包括下丘脑。虽然利拉鲁肽激活了已知调节食欲的大脑区域神经元，但在大鼠中还没有发现特定的大脑区域介导利拉鲁肽对食欲的影响。

药效学效应

利拉鲁肽的作用持续时间为24小时，能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在2型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图4）。

图4 2型糖尿病患者（N=10）单次接受7. 5 ug/kg（约0. 7mg）的利拉鲁肽或安慰剂后，在逐级递

增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率（ISR）与葡萄糖浓度。

毒性研究

遗传毒性：利拉鲁肽Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

药代动力学

吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0. 6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9. 4nmol/L（平均体重约73kg）。在1. 8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUCT/24）达到约34nmol/L（平均体重约76kg）。肥胖(BMI30-40kg/m2)受试者给药3mg后，利拉鲁肤的平均稳态浓度(AUCT/24)达到31nmol/L。利拉鲁肽的暴露量随体重增加而降低。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积(AUC)的个体内变异系数为11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为11-17L，静脉注射后的平均分布容积为0.07L/kg。对于体重约100kg的人而言，皮下注射后的平均表观分布容积为20-25L。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[3H]-利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物(分别为总血浆放射性暴露的≤9%和≤5%)。利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[3H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。尿液和粪便中的放射性主要在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为0.9-1.4L/小时，消除半衰期约为13小时。

特殊人群

性别：基于超重和肥胖患者群体药代动力学结果分析，女性的体重调整清除率比男性低24%。男性及女性2型糖尿病患者的群体药代动力学研究结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。根据暴露反应数据，无需根据性别进行剂量调整。

种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

体重：成人2型糖尿病群代动力学分析提示，体重指数(BMI)不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。在体重管理临床试验的暴露量反应评估中，利拉鲁肽每日剂量3.0mg可在60-234kg的体重范围内，提供适当的全身性暴露量。利拉鲁肽的暴露量随着基线体重的增加而减少。未曾针对体重＞234kg患者进行利拉鲁肽暴露量的研究。

肝功能损害：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能受损受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能受损(ChildPugh评分＞9)受试者的利拉鲁肽暴露显著降低(44%)。

肾功能受损：与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度(肌酐清除率，CrCl 50-80ml/min)、中度(CrCI 30-50ml/min)以及重度(CrCl ＜30ml/min)肾功能受损和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%、14%、27%和28%。与此类似，在一项为期26周的临床试验中，2型糖尿病合并中度肾功能受损(肌酐清除率30-59ml/min)的患者的利拉鲁肽暴露量与一项入选肾功能正常或轻度肾功能受损的2型糖尿病患者的试验相比降低了26%。

妊娠期妇女：本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳期妇女：由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。儿童用药：尚未获得相关数据，不推荐本品用于青少年。

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