利福霉素类

利福霉素类由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强。利福霉素属于安莎类抗生素，由地中海拟无枝酸菌产生，广泛应用于结核病、麻风病等分枝杆菌感染的治疗。

简介

对某些革兰氏阴性菌也有效。临床多与其他抗结核病药物合用治疗各型结核病和治疗耐药金黄色葡萄球菌的严重感染，还用于治疗麻风病。天然产的利福霉素类抗生素最初是在意大利分离出来的，其中的利福霉素B活性较强,性质较稳定，但临床药效不够理想。后经人工对天然产的利福霉素B作各种化学结构的改变,得到一系列药效更强的抗生素，称为半合成利福霉素类，如1961年生产的利福霉素SV首先在临床应用。1962年出现了利福霉素B二乙酰胺，具有较好的抗菌效力且毒性低，替代了利福霉素SV。而利福平则是其中药效最好、目前应用最多的一种，不仅抗菌谱广，能用于多种细菌感染性疾病，而且与其他药物之间无交叉抗药性，对结核病的疗效尤为突出，是治疗结核病的第一线药物。使用它可缩短结核病的治疗时间，已成为治疗对其他抗结核药产生抗药性的结核病最有用的药物之一。

药物种类

利福霉素类药物有：利福平、利福霉素B等。目前在临床应用的有利福平、利福喷丁及利福布汀。着重介绍利福平。

利福平rifampicin

利福平又名甲哌力复霉索，为利福霉素的半合成衍生物，橘红色结晶粉末，对光不稳定。1966年用于临床，在结核病防治中发挥了巨大作用，成为结核病短程化疗成功的关键药物。

【药动学】口服易吸收，给药后2-4小时达Cmax，生物利用度达90%以上，迸食会影响药物吸收。血浆蛋白结合率为80%-90%。体内分布广泛，可进人各种结核病灶、巨噬细胞内，痰液及胎儿体内。在大部分组织和体液中均能达到有效的抗菌浓度，脑膜炎时脑脊液中可达有效治疗浓度。利福平主要在肝微粒体氧化酶作用下，脱乙酰基生成具有抗菌活性的代谢物25-去乙酰利福平，经进一步水解后形成无活性代谢物。经胆汁排泄，胆汁中药物浓度较高，可形成肝肠循环，60%-65%随粪排泄，约30%从尿中排泄，也可经乳汁分泌。其血浆t1/2为1.5-5小时，肝功能不全者、延长。

利福平具有肝药酶诱导作用，连续应用可促进自身及其他药物的代谢。临床长期连续应用利福平或与其他药物联合用药时，应注意调整利福平及相关药物的剂量。利福平及其代谢产物均呈橘红色，服药过程中可使痰、尿、唾液、汗液及粪红染，应事先告知服药者。

【抗菌作用】利福平抗菌谱广，抗菌作用强。①对结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌及非典型分枝杆菌均具有强大抗菌作用。对结核分枝杆菌的杀灭作用与异烟肼相当。穿透性强，能进入吞噬细胞和结核病灶内，杀灭各种结核病灶中和细胞内外的结核分枝杆菌，尤其对快速繁殖菌群和间断缓慢繁殖菌群具有杀菌作用。②对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌有显著抗菌作用，尤其对耐药金黄色葡萄球菌和脑膜炎奈瑟菌具有强大抗菌作用。③对沙眼农原体及某些病毒也有一定抑制作用。

【作用机制】抑制病原体依赖DNA的RNA聚合酶，与敏感菌依赖DNA的RNA聚合β亚单位牢固结合，抑制病原体RNA合成的起始阶段，抑制细菌RNA的合成。利福平对人体和动物细胞的DNA依赖性RNA聚合酶无影响，故对病原体具有较高的选择性作用。单用利福平可使病原体迅速产生耐药性，其耐药机制与药物靶点蛋白的基因突变有关。利福平与其他抗结核病药物之间无交叉耐药性联合用药可增强异烟肼和链霉素的抗结核分枝杆菌作用，延缓耐药性的产生。

【临床应用】

（1）结核病：利福平是目前治疗结核病的第一线药物，常与异烟胼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等药物合用治疗各型结核病。

（2）麻风病：用于治疗瘤型或边缘型麻风病，疗效好，显效快，是重要的抗麻风病药物。

（3）细菌感染：用于治疗耐金黄色葡萄球菌和其他敏感菌的感染。胆汁中药物浓度较高，对严重胆道感染有效。

（4）眼科感染：利福平滴眼液可用于治疗沙眼及结膜炎。

【不良反应】

（1）肝损害：利福平长期应用可引起肝损伤，出现氨基转移酶升高、肝大及黄疸等。对原有肝病患者、嗜酒者及与异烟肼合用时，易引起严重肝损害。用药期间应定期检查肝功能，严重肝功能不全或胆道阻塞者禁用。

（2）消化道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠刺激症状。

（3）过敏反应：偶见皮疹、药热、白细胞减少、贫血、溶血等。

（4）流感样综合征：本品大量间歇用药，可出现流感样综合征，表现为寒战、发热、头痛、肌肉痛等。应避免间歇用药。

（5）致畸作用：动物实验中发现有致畸作用，孕妇尤其妊娠早期禁用。

【药物相互作用】

（1）对氨基水杨酸可延缓利福平的吸收，两者合用时两种药物的服药间隔时间应为8-12小时。

（2）利福平为肝药酶诱导剂，联合用药时能加速口服抗凝血药、口服避孕药、糖皮质激素、磺酰脲类口服降血糖药、地高辛、奎尼丁、普萘洛尔、氯贝丁酯、氟康唑、维拉帕米等多种药物的代谢，药物t1/2缩短，血药浓度降低，疗效减弱。

利福喷丁rifapentine

该药为半合成利福霉素衍生物，砖红色结品性粉末。口服易吸收，体内分布广，原形药物及代谢物主要由粪便排泄，部分由尿排出。抗菌谱和作用机制与利福平相同。对结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、多数革兰阳性菌和革兰阴性菌、某些病毒、衣原体等均有较强抗菌活性。其抗结核分枝杆菌的作用强度为利福平的2-10倍，与利福平具有完全交叉耐药性。主要与其他药物联合用于结核病的治疗，也可用于麻风病。常见胃肠道反应、皮疹等，偶见头痛、头晕、氨基转移酶升高。孕妇、肝功能不良者慎用。

药效评价

本类药物对结核杆菌有很高的敏感性。试验证明利福平的最低抑菌浓度（MIC）0.5μg/ml就能提高链霉素或异烟肼抗结核杆菌的效力，并能防止对此两药产生抗药性。利福平对繁殖期的结核杆菌有杀菌作用,用量为MIC的64倍。而对静止期的细菌也具杀菌作用，所需浓度比对繁殖期细菌大10倍。利福平能进入细胞内，对细胞内的结核杆菌也有作用。对麻风杆菌最低抑制浓度0.3μg/ml,能达到迅速杀菌作用。在试管中，利福平对引起沙眼、花柳性淋巴肉芽肿和鹦鹉热的衣原体比四环素和红霉素效果好，但在试管中能发现抗利福平的沙眼衣原体的抗药菌株，试管中利福平对立克次氏体有很高的敏感性，但杀菌速度缓慢。

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