剂量补偿效应

生物学术语

剂量补偿效应（英语：dosage compensation effect）是生物体在不同生物性别之间平衡基因表达的过程。在不同物种中，不同性别通常以不同类型和数量的性染色体为特征。一个细胞核中某一基因的数目称为基因剂量。为了中和由于性染色体数量不同而产生的基因剂量巨大差异，不同物种存在不同的机制来平衡性别之间的基因表达。

原理简介

剂量补偿效应

剂量补偿效应使 X连锁性状的表现在雌雄个体之间并无不同。1932年美国遗传学家 H.J.马勒首先在果蝇中发现了这种效应，并把它看作是维持雌雄两性生物基因表达的一致所特有的一种遗传效应。对它的研究有助于揭示 X连锁基因的调控机理、性染色体的进化和分化过程以及解释性染色体畸变患者的症状表现等。

1949年美国学者M.L.巴尔等发现雌猫的神经细胞间期核中有一个深染的小体而雄猫中却没有。由于这个小体和性别及X染色体数有关，所以称为X染色质又名巴氏小体。X染色质可在雌性哺乳动物的大部分细胞中看到。以后又发现在雌鼠体细胞分裂前期的两个，X染色体中的一个出现异固缩，而雄鼠仅有的一个 X染色体则不发生异固缩（见染色体）。这使英国学者M.F.莱昂想到异固缩的X染色体（即X染色质）很可能是失活的，并在1961年根据鼠类动物的遗传学研究结果，提出了阐明哺乳动物剂量补偿效应的X染色体失活假设或称X染色体莱昂化假设。

在哺乳动物中，细胞质中某些物质能使两条X染色体中的一条异染色质化，只有一条染色体具有活性，这样使得雌雄动物之间虽然X染色体的数量不一样，但X染色体上的基因产物的剂量是平衡的，这个过程就称计量补偿效应

详细内容

①正常雌性哺乳动物体细胞中的两个，X染色体之一在遗传性状表达上是失活的；

②在同一个体的不同细胞中，失活的X染色体可来源于雌性亲本，也可来源于雄性亲本；

③失活现象发生在胚胎发育的早期，一旦出现则从这一细胞分裂增殖而成的体细胞克隆中失活的都是同一来源的染色体。

人类女性的X染色体失活在胚胎发育的第16天就已发生，而且哪一条X染色体失活是随机的。其他有胎盘的哺乳动物也类同,但有袋类（如雌性袋鼠）失活的X染色体是有选择性的，失活的总是来源于雄性亲本的X染色体。

在性染色体决定性别的生物中，雄性和雌性个体的细胞内含有两份同样拷贝的常染色体，而性染色体则含量不同，如XY型性别决定中，雌性含有两份X，而雄性则只有一份X。在哺乳动物包括人在内，常染色体数目增加的个体常常是致死的，而性染色体数目的增加则多只影响个体的正常发育，譬如说带有1，2，3甚至4个拷贝X染色体的人体仍然是可以存活的。这也就是说，在哺乳动物中一定存在一种机制可以补偿X染色体的超量，对此的解释就是剂量补偿效应。所谓剂量补偿效应指的是在XY性别决定机制的生物中，使性连锁基因在两种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应。也就是说，在雌性和雄性细胞里，由X染色体基因编码产生的酶或其他蛋白质产物在数量上相等或近乎相等。剂量补偿机制对矫正一种性别相对于另一性别有两倍剂量的特定基因产物是必须的。剂量补偿有两种机制，在不同生物中不同，一种是调节X染色体的转录速率，例如果蝇雌性细胞中的两条X染色体都是有活性的，但它们的转录速率只是雄性细胞里单条X染色体的转录速率的50%，因此，雌性和雄性细胞里X染色体的基因产物在量上是相近的。果蝇的剂量补偿效应主要是通过Sxl蛋白阻止雌性X染色体的过度转录来调节的，在雌性果蝇中，X:A(Autosome)=1的比例所提供的信号和母体基因激活sxl基因，它使msl-2(male-specific lethal effect，为4个雄性致死效应基因msl-1、msl-2、msl-3、mle中的1个)基因的RNA不能适当的剪接，结果产生无效的Msl-2蛋白，从而不能使其它的msl基因激活，这样X染色体就以基础水平转录；而在雄性中，X:A=0.5，Sxl基因关闭，这时msl-2可不受干扰从而正确剪接，产生有活性的Msl-2蛋白，从而进一步激活其它的msl(maleless)基因，使X染色体高水平转录，因此，雄果蝇中的剂量补偿增加了雄性单条X染色体上基因的转录，使其与雌性两条X染色体上的基因转录量相等，达到剂量平衡。由于msl-1、msl-2、msl-3基因位于第二号染色体上，mle位于第三号染色体上，当常染色体套数增加时，msls的产量也随之增加，对X染色体表达的促进作用也更强，因此超雄(1X:3A)X染色体的活性比正常的雄性(1X:2A)更高。

作用机制

剂量补偿效应广泛存在于生物界，其现象复杂，机制各异。

随机失活一条雌性X染色体（♀X）

详见：X染色体失活（X chromosome inactivation）

在哺乳动物中，雌性（XX）个体通过随机失活一条X染色体来实现性染色体剂量补偿。这一过程确保了雌雄个体之间X连锁基因表达的平衡。在胚胎发育早期，每个细胞随机选择一条X染色体进行失活，形成高度浓缩的异染色质结构，称为巴氏小体（Barr body）。这一机制由XIST基因介导，其产生的长链非编码RNA覆盖失活的X染色体，促进染色质重塑和基因沉默。尽管大多数基因在失活的X染色体上被沉默，但约10-25%的人类X染色体基因和3-7%的小鼠X染色体基因仍保持活跃表达。此外，X染色体失活的计数机制确保每个细胞中仅有一条活跃的X染色体。然而，某些突变可能导致偏向性失活，影响这一过程的随机性。

关于哺乳动物剂量补偿效应的X染色体失活假设虽然已普遍地为人们所接受，但仍有一些现象人们还不能作出满意的解释。例如：

①巴氏小体并不是在每一个高度分化的体细胞中都出现；

②没有完全证实雌性个体每一个胚胎细胞的X染色体之一都早期失活；

③人类X连锁基因中，只有少数在女性杂合体中显示嵌合性，而Xg基因和类固醇硫酸酯酶等基因却并不失活；

④既然人类的X染色体失活是随机的，为什么畸变的X染色体的失活不是随机的等。此外，按照 X染色体失活假设，人的XO和XX女性个体或XY和XXY男性个体应该具有相同的表型,可是实际上XX个体是正常的，而XO个体则是特纳氏综合征患者；XY个体是正常的，而XXY则是克氏综合征患者,这些现象都有待于研究。

一般认为剂量补偿效应仅发生在性染色体中,但是在常染色体异常的非整倍体或具有某些常染色体片段的个体中，同样存在剂量补偿效应，例如玉米 1号染色体长臂上决定乙醇脱氢酶的基因在 1号三体性和四体性的个体中可表现剂量补偿效应。又如果蝇 2号染色体上决定a-磷酸甘油脂脱氢酶的基因也显示同样的剂量补偿效应。这些现象也有待于深入研究。

雄性单条X染色体转录活性增加两倍（♂X）

在果蝇（Drosophila）中，雄性仅有一条X染色体，而雌性有两条。为了平衡性别之间X连锁基因的表达，果蝇采用了一种剂量补偿机制：雄性通过将其单条X染色体的转录活性提高两倍，以匹配雌性两条X染色体的基因表达水平。

这一过程由雄性特异性致死复合物（Male-Specific Lethal complex，MSL）介导。MSL复合物由多种蛋白质和长非编码RNA（如roX RNA）组成，特异性地结合在雄性X染色体上，促进其转录水平的整体提升。具体而言，MSL复合物通过修饰组蛋白（如组蛋白H4第16位赖氨酸的乙酰化），使染色质结构更开放，从而增强基因的转录活性。

这种机制确保了雄性和雌性果蝇在X连锁基因上的表达水平相当，维持了性别之间的基因表达平衡。

雌雄同体两条X染色体转录活性均减半

在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中，雌雄同体（XX）个体通过将每条X染色体的转录水平降低约50%来实现剂量补偿。这种机制确保了雌雄同体和雄性（XO）个体之间X连锁基因表达的平衡。

这一过程由剂量补偿复合物（Dosage Compensation Complex，DCC）介导。DCC特异性地结合在雌雄同体的两条X染色体上，减少其转录活性。尽管其他染色体上也存在DCC的结合位点，但DCC主要作用于X染色体。研究表明，X染色体上特定的DNA序列（称为招募基序，motifs）有助于DCC的特异性结合。然而，这些基序在常染色体上也存在，DCC为何主要结合X染色体仍是研究的热点。

通过这种剂量补偿机制，秀丽隐杆线虫确保了不同性别之间X连锁基因表达的平衡，维持了正常的生长和发育。

其他特定物种的方法

在不同物种中，性染色体剂量补偿机制各异，以下是一些具体的机制：

鸟类（如鸡）

在鸟类中，性染色体采用ZZ/ZW系统，雄性为ZZ，雌性为ZW。与哺乳动物的X染色体失活机制不同，鸟类并未发展出全面的剂量补偿机制。研究表明，雄性Z染色体上的基因表达水平通常高于雌性，约为雌性的两倍。这意味着，鸟类的Z染色体基因在两性之间存在表达差异，未实现完全的剂量补偿。

尽管如此，鸟类可能对某些关键基因存在部分剂量补偿。例如，性别决定基因DMRT1位于Z染色体上，其表达水平与Z染色体的数量直接相关。雄性（ZZ）拥有两个拷贝的DMRT1，表达水平高于雌性（ZW），这对于雄性性别的发育至关重要。

此外，研究发现，鸟类可能通过转录后调控机制来平衡某些基因的表达。例如，在鸭的研究中，发现“长链非编码RNA（lncRNA）”可能在调节Z染色体基因表达中发挥作用，从而影响基因剂量效应。

单孔目动物（如鸭嘴兽）

单孔目动物（如鸭嘴兽）具有独特且复杂的性染色体系统。以鸭嘴兽为例，其性染色体系统由10条性染色体组成，雄性为5对XY，雌性为5对XX。这些性染色体在减数分裂过程中形成链状结构，表现出与鸟类性染色体相似的特征。

关于单孔目动物的性染色体剂量补偿具体机制尚未完全阐明。由于其性染色体系统的复杂性，尚未明确其是否存在类似于其他哺乳动物的剂量补偿机制。一些研究表明，鸭嘴兽可能缺乏全面的剂量补偿机制。

植物（如白花蝇子草）

在植物中，性染色体的剂量补偿机制多样且复杂。一些植物通过调节性染色体上基因的表达，实现性别之间的平衡。

白花蝇子草（Silene latifolia）也分为雄性（XY）或雌性（XX），Y染色体较小，表达的基因少于X染色体。雄性白花蝇子草的X连锁基因表达约为雌性表达的70%。如果白花蝇子草没有进行剂量补偿，雄性X连锁基因表达的预期水平将是雌性的50%，因此该植物实践了一定程度的剂量补偿。由于雄性表达并不是雌性表达的100%，因此，部分学者认为白花蝇子草及其剂量补偿系统仍在进化中。

此外，在缺乏二态性性染色体的植物物种中，当异常减数分裂事件或突变导致非整倍体或多倍体时，也可以发生剂量补偿。受影响染色体上的基因可能会上调或下调，以补偿正常染色体数量变化。

爬行动物（如绿鬣蜥）

在爬行动物中，性染色体的剂量补偿机制尚未完全明了。当前已对六种有毒蜥蜴和一个软壳龟物种进行了剂量补偿研究。

分别属于蝰科（Viperidae）和游龙科（Colubridae）的两种盲足蛇（caenophidian snake）都表现出雌性异配子性别决定系统（ZZ/ZW），且存在不完全补偿而无平衡现象。

科莫多巨蜥（Varanus komodoensis）在其独立进化的ZZ/ZW系统中表现出无剂量平衡的不完全补偿。

在绿鬣蜥（Basiliscus vittatus）的XX/XY系统和巴顿氏蛇蜥（Lialis burtonis）的多新性染色体与雄性异配子中，也发现了无剂量平衡的不完全补偿。

绿安乐蜥（Anolis carolinensis）具有XX/XY性别决定方式，与其他至今所研究的鳞目动物不同，它具有完全的剂量补偿且有剂量平衡。一种名为MAYEX的lncRNA在雄性个体中表达，并可能通过调节X染色体的基因表达来实现剂量补偿。此外，另一项研究也指出，MAYEX是一种古老的lncRNA，在爬行动物中被招募用于X染色体的剂量补偿。这表明，lncRNA在爬行动物的性染色体剂量补偿中可能发挥重要作用。

在佛罗里达软壳龟（Apalone ferox）的ZZ/ZW性染色体中，也发现Z连锁基因表达缺乏剂量平衡。

特征

失活的X染色体有下列特征：

①细胞分裂的前期发生早期浓缩；

②在细胞的间期以 X染色质形式出现；

③失活染色体的DNA复制比不失活的X染色体延迟；

④基因活性受抑制。

证据

X染色体失活的证据：

X染色质的来源是失活的 X染色体这一点已被肯定。例如只有一条 X染色体的雌性小鼠在各方面都和正常的有两条 X染色体的雌性小鼠相同。这说明只要一个 X染色体便能使雌性小鼠发育正常。另外某些 X连锁基因在雌性小鼠杂合体上的特殊表型也可用X染色体的失活来解释。例如小鼠的毛色是X连锁基因决定的，在雌性杂合体中可以观察到一些区域是显性的野生型（正常）毛色，另一些区域是较淡的隐性突变型毛色，而不是按照显性规律那样整个身体都是野生型毛色。这种花斑性状或嵌合性状和由于花斑型位置效应而出现的花斑不同。这里野生型毛色的区域起源于带有突变型毛色基因的X染色体失活的细胞;突变型毛色的区域起源于带有野生型毛色基因的 X染色体失活的细胞。玳瑁猫也可以说明 X染色体的失活现象，凡是毛色黄、黑相间的玳瑁猫都是雌性的，这是因为黄色毛基因(b)是X连锁隐性基因，黑色毛基因(B)是它的显性等位基因,雌性纯合体的毛色是黄色(bb)或黑色(BB)，而雌性杂合体(Bb)由X染色体的随机失活成为黄黑相间的玳瑁色。偶尔出现的雄性玳瑁猫是因为其性染色体组成是 XXY，而不是正常的XY。

在人类的某些疾病中 X染色体失活也得到了证明。例如缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD)引起的溶血性贫血患者大都是男性。女性杂合体（携带者）有两种类型的红细胞，一种红细胞的G6PD活性正常，另一种却没有这种酶的活性。这是由于红细胞产生过程中不同的 X染色体失活的结果。这一解释已被分离出上述两种不同酶活性的成纤维细胞株这一事实进一步证实。

其他信息

性染色体畸变和X染色体失活：

由于剂量补偿效应也存在于多于两个X染色体的个体中，所以X染色体失活现象的研究有助于人类性染色体畸变疾病的诊断。根据剂量补偿原则，不论一个细胞中有几个 X染色体，只有一个不失活，其余的都失活并以巴氏小体形式出现。所以由巴氏小体数可以预测 X染色体数。例如在外表是男性的克兰费尔特氏综合征患者细胞中可以看到一个巴氏小体，因此可以预测患者的核型是47,XXY。在外表是女性的特纳氏综合征患者的细胞中，看不到巴氏小体，因此可预测患者的核型是45,XO。

除数目畸变外，巴氏小体的形态也能反映染色体的形态变化，如核型是46,XXP(患者的巴氏小体比正常的小)，这是因为失活的X染色体的短臂部分缺失的缘故;核型是46,X,i(Xq)患者的巴氏小体比正常的大，这是因为失活的X染色体是长臂等臂染色体。

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