双胍类药物

口服降糖药

双胍类口服抗糖尿病药物：主要有苯乙双胍（降糖灵、DBI）、二甲双胍（盐酸二甲双胍、迪化糖锭、美迪康、格华止、降糖片）和丁双胍。临床上使用最多的是二甲双胍,单药使用可降低糖化血红蛋白达1%~1.5%。由于苯乙双胍和丁双胍的副作用，临床上基本不用。

适应症

新确诊的糖尿病患者应当在生活方式干预的同时应用二甲双胍。二甲双胍除了具有良好的降糖作用外，其最大的优势在于降低T2DM患者心血管并发症。双胍类药物主要适用于下列情况：

①肥胖T2DM患者经饮食和运动治疗后，血糖控制不佳者，可作为首选药物；

②非肥胖T2DM患者与磺脲类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果；

③接受胰岛素治疗的糖尿病患者（包括TDM、T2DM和一些特殊类型的糖尿病），血糖波动大或胰岛素用量大，有IR者可合用双胍类药物；

④可用于治疗肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢综合征患者；

⑤IGT或IFG者，使用双胍类药物可防止和延缓其发展为糖尿病，已被糖尿病预防项目研究证实；

⑥青少年T2DM，尤其是肥胖和超重者。

成分

二甲双胍和相关药物苯甲双胍（后者在大多数国家由于乳酸酸中毒的副作用而从糖尿病浴疗中撤出）均来自山羊豆碱（galegine，山羊豆植物的天然产物）。山羊豆碱有降低血糖的效果，但是毒性太大；之后，大约同一时间，两种山羊豆碱的合成衍生物——二甲双和苯甲双肌被合成并完成了测试，于1950年左右开始投入临床应用。临床实践中二甲双胍是唯一可用的双胍类降糖药。化学结构上，山羊豆碱是胍的异戊二烯基衍生物，而二甲双胍和苯甲双胍是含有两个耦合的胍分子并带有其他取代基的双胍。

禁忌

不良反应

本类药除有食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻等不良反应外，尚有乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应。其中二甲双胍所产生的不良反应最小，而其他双胍类药物产生严重不良反应的概率大于二甲双胍。

药理作用

双胍类药物的主要作用机制是抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。其详细机制如下：由于其非同寻常的亲水性，二甲双胍无法被动扩散通过细胞膜，必须依靠有机阳离子转运蛋白（OCT）家族的成员摄入肝细胞。旦进入肝细胞，二甲双肌就会在线粒体基质中积聚。这种摄取可能是由于带电的线粒体的膜电位驱动带正电荷的分子。一般认为，线粒体呼吸链的复合物I是二甲双胍的关键靶标。尽管有可能涉及药物的金属结合特性，但确切了解二甲双胍如何抑制复合物I尚不清楚。已经显示，线粒体基质的升高的pH将二甲双胍转化为对铜离子具有高亲和力的去质子化形式。这些铜络合物可能会干扰呼吸链的敏感氧化还原反应。二甲双胍对复合物I抑制的结果是ATP产量下降，同时伴随着ADP和AMP水平的升高。这种改变的细胞能量电荷由细胞的主要能量传感器AMP激活的蛋白激酶（AMPK）检测到。

（1）依赖AMPK的机制：AMPK是细胞能量体内平衡的主要调节，其由ADP或AMP分子上的位点其调节y亚基结合而活化。这使细胞能够通过将其从消耗ATP的合成代谢状态转换为产生ATP的分解代谢状态来响应能量下降状态。AMPK通过直接或通过SIRT1阻止CREB-CBP-CRTC2复合物的形成来抑制糖异生基因的转录。此外，AMPK通过ACC，ChREBP和SREBP磷酸化抑制脂肪生成，从而有助于改善胰岛素敏感性。

（2）独立于AMPK的机制：细胞能量状态的降低可以直接抑制糖异生通量。另外，增加的AMP对腺苷酸环化酶具有抑制作用，导致cAMP产生减少。反过来，这会降低PKA及其下游目标（包括CREB）的活性。二甲双也抑制mGPD。这防止了甘油促进糖异生，并增加了细胞溶质的氧化还原状态，这反过来使乳酸向丙酮酸的转化不利，从而限制了将乳酸用作糖异生底物。

此外，二甲双胍的作用机制还有抑制食欲，减少肠道糖的吸收。总结其作用机制：从程度上看，二甲双胍对脂肪分解的作用比较弱，对肌肉摄取葡萄糖的作用也比较弱，它最主要的作用还是抑制肝糖原输出，从而降低空腹血糖。

药代动力学

国内常用的有二甲双胍（metformin，甲福明）、苯乙双胍（phenformin，苯乙福明）。二甲双胍半衰期约1.5小时，在体内不与蛋白结合，大部分原形从尿中排出。苯乙双胍半衰期约3小时，约1/3以原形从尿排出，作用维持4~6小时。

二甲双胍是一种异常亲水的药物，在生理条件下大多以带正点的质子化形式存在，这些理化性质使其不可能快速地被动扩散穿过细胞膜，二甲双胍运输入细胞涉及通过溶质载体有机转运蛋白的主动摄取过程。

二甲双胍的肠道吸收主要由质膜单胺转运蛋白（plasma membrane monoamine，PMAT）和有机阳离子转运蛋白3（organic cation transporters，OCT3）介导。肝摄取二甲双胍的主要转运蛋白是OCT1，也可能是OCT3。由于二甲双不会在肝脏或胆汁排泄物中发生相关的生物转化，二甲双胍的清除取决于其在肾脏中的清除，在肾脏中，二甲双胍被OCT2吸收到肾上皮细胞中基因表达在基底外侧膜上，并通过多药物有毒化合物排出家族转运蛋白1和2排入尿液。

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