口腔黏膜下纤维化

慢性疾病

口腔黏膜下纤维化(oral submucous fibrosis，OSF)是一种慢性疾病，可侵犯口腔的任何部位。由于固有层的纤维组织变性和上皮萎缩，从而引起黏膜硬化，形成条索，最终引起牙关紧闭，妨碍口腔各种功能的发挥，并成为癌前状态。50年代初期印度首先发现此病，主要发生于印度，也见于尼泊尔、泰国、马来西亚、乌干达等国，南部非洲、美国也有散在病例报道。我国湖南湘潭、台湾地区也是本病的高发地区。刘蜀藩、翦新春等(1985)在湖南湘潭一带发现嚼槟榔者出现黏膜下纤维变性，重者呈板状硬结，有的家族对此症有易感性。

症状体征

本病好发于20～40岁者，男女性别差异不大，易发于颊、软腭、唇、舌、口底、咽等部位。早期无症状，以后口腔有烧灼感，尤其在进食刺激性食物时更为明显。大多早期出现疱，破溃后形成溃疡。有的有自发痛、口干、味觉减退。后期开口困难，不能吹口哨及吹灭蜡烛，张口受限，言语及吞咽困难。口腔黏膜变白，轻度不透明，触诊发硬，可发现纤维条索。舌病变时舌乳头萎缩，运动受限(图1～13)。

用药治疗

1.维生素E 成人以100mg/d为宜，尚可补充维生素B、C。

2.维A酸可减轻症状。

3.切断纤维条索，创面植皮：适用于张口受限的患者。

4.中药治疗以活血化瘀为主，如当归、桃仁、红花、川芎、柴胡、赤芍、香附、五灵脂、甘草等。

饮食保健

宜清淡为主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意营养充足。

预防护理

本病无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

病理病因

1.遗传背景凌天牖等采用BrdU-Giemsa染色法检测湖南湘潭居民有咀嚼槟榔习惯的口腔黏膜下纤维化(OSF)患者27人，有咀嚼槟榔习惯但未患OSF的健康者14人，无咀嚼槟榔习惯的正常人44名的外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换率(SCE率)。结果显示：有咀嚼槟榔习惯者SCE频率显著高于无咀嚼槟榔习惯者(P<0.001)；患OSF者SCF频率显著高于健康者(P<0.001)。此研究提示了槟榔咀嚼物中含有某些致突变或恶变成分，咀嚼槟榔习惯可严重影响染色体的稳定性；OSF的发病可能具有一定的遗传背景或易感性。国外研究认为HLA A10，B7、D13、DR3位点的表达频率显著增高。自印度及南非报告，OSF发生于同家族中，印度60例中，7人来自三个家庭中的兄弟，有些患者无嚼槟榔习惯者认为是有遗传倾向。

2.槟榔提取液的动物实验黄占高、凌天牖等采用黏膜下注射及表面涂布水溶性槟榔提取液(AANE)相结合方法，诱发SD大鼠颊部口腔黏膜下纤维化(OSF)，在实验第12、16、22及28周分别进行颊黏膜显微镜及超微结构观察。

结果发现：模型组动物在各个时期均出现了不同程度的OSF样改变，即：上皮萎缩，钉突变平或消失；固有层大量炎症细胞浸润，胶原纤维堆积，排列紊乱并玻璃样变；病变进一步发展可波及深部肌层。停止使用AANE 6周后，病变未见明显逆转。对照组未见明显的组织形态学改变。采用槟榔提取液可建立OSF动物模型，更明确确定了国内外文献中所提到的OSF的病因与咀嚼槟榔有关。在以上的OSF动物模型上，探讨了肥大细胞对胶原代谢的影响，在CSF发生过程中，肥大细胞与成纤维细胞关系密切，其数量明显增多，与同期对照组比较具有显著性差异，且随刺激时间延长而逐渐增加；模型组颊黏膜胶原纤维大量堆积，组织羟脯氨酸含量明显高于同期对照组，且随刺激时间延长而升高；各时期模型组肥大细胞计数与组织羟脯氨酸含量均呈高度正相关；血清总羟脯氨酸含量各期各组间无显著性差异。提示：槟榔某些水溶性成分可通过激发肥大细胞增殖与活化，干扰组织胶原代谢而诱发OSF。

关于肥大细胞在OSF发生中的作用，苏葵、刘蜀凡等采用分离纯化的人胚口腔黏膜肥大细胞介质与体外培养的人胚口腔黏膜成纤维细胞共同培养(实验组)。研究成纤维细胞的生长曲线、有丝分裂指数和3H-TdR(3H胸腺嘧苷)掺入率。结果表明：实验组各时相成纤维细胞数目较未加肥大细胞介质的对照组增多，成纤维细胞有丝分裂指数和3H-TdR掺入率实验组较对照组显著增加。提示肥大细胞介质能促进成纤维细胞生长，从而促进口腔黏膜下纤维性变的发展。

3.转化生长因子β1可能做为中间介质参与了OSF的发病过程高义军、凌天牖等应用地高辛标记探针的原位杂交法对25例OSF，5例正常口腔黏膜。10例口腔扁平苔藓组织角朊细胞中转化生长因子β1mRNA进行检测。15例(60%)OSF、组织角朊细胞中转化生长因子β1(TGFβ1)表达阳性，分布于早、中期OSF组织角朊细胞中，5例正常口腔黏膜及10例OLP组织角朊细胞表达阴性。提示OSF组织角朊细胞可合成分泌TGFβ1，TGFβ1在OSF的发病机制中可能起重要作用。这再次证明了转化生长因子β与组织纤维化关系十分密切。

4.微量元素与OSF发病凌天牖、唐杰清采用原子吸收光谱法对OSF病人与正常人的血清锌、铜、铁、硒、锰及唾液锌、铜、镁、铅、铁进行了对比性定量测定分析，认为高血锌、铅与低铁、硒也许是OSF易感性增高的重要因素。这与国外文献报告缺铁性贫血OSF易感性增高相一致。

5.NK细胞活性下降与OSF有关凌天牖，高义军用乳酸脱氢酶释放法对24例嚼槟榔伴发口腔黏膜下纤维性变(OSF)者，16例嚼槟榔不伴发OSF者及10例不嚼槟榔的正常人的外周血NK细胞活性进行测定，结果表明；嚼槟榔伴发OSF者及嚼槟榔不伴发OSF者外周血NK细胞活性明显低于正常对照组(P0.05)。提示嚼槟榔习惯可能抑制NK细胞的活性，NK细胞活性下降可能与口腔黏膜下纤维性变发生有关。

6.自身免疫性疾病学者有提出OSF为自身免疫性疾病，有学者提出OSF与硬皮病有许多相似之处。组织病理学方面PAS阳性物质增加及基质异染色。电镜改变类似于类风湿性关节炎及硬皮病。有学者报告OSF患者血清免疫球蛋白增高及自身抗体存在。有壁细胞抗体，核蛋白抗体。作者解释槟榔生物碱可作为一种半抗原产生壁细胞抗体。

疾病诊断

1.白斑口腔黏膜白斑为白色或灰白色斑块，触之柔软，无症状或轻度粗糙感。触诊无斑块或纤维条索，无牙关紧闭、张口受限、吞咽困难等症状。病理检查有助于鉴别诊断。

2.扁平苔藓斑块型扁平苔藓柔软，若充血、糜烂，有刺激性疼痛，触之无斑块状或纤维条索，无张口受限，无牙关紧闭，无吞咽困难。病理检查有助于诊断。

3.白色角化病有明显的机械或化学因素刺激，除去刺激因素后，病损可减轻或完全消退。白色角化症为灰白色、浅白色或白色斑块，平滑、柔软。触之无斑块状或纤维条索，更不会有张口受限、吞咽困难等。

检查方法

实验室检查：

主要变化为结缔组织发生纤维变性，可分为4个阶段：①最早期：出现一些细小的胶原纤维，并有明显水肿，血管有时扩张充血，有中性粒细胞浸润；②早期：紧接上皮下方有一条胶原纤维玻璃样变性带，再下方有胶原纤维间水肿，有淋巴细胞浸润；③中期：胶原纤维中度玻璃样变，轻度水肿，有淋巴细胞、浆细胞浸润；④晚期：胶原纤维全部玻璃样变，血管狭窄或闭塞。上皮萎缩、上皮钉突变短或消失，有的上皮增生、钉突肥大，上皮细胞内有空泡，上皮有时出现异常增生。在张口度严重受损的患者，则可见大量肌纤维坏死(图14、15)。

电镜见上皮细胞间隙增宽，可见大量游离桥粒或细胞碎片。线粒体数量明显减少，部分线粒体肿胀，畸变或消失，呈空泡状。胶原纤维大量增生，呈束状分布，有的胶原纤维排列杂乱。病变严重者，胶原纤维变性，周期横纹消失，甚至呈灶性崩解。

其他辅助检查：

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