吩噻嗪类

吩噻嗪类药物结构：吩噻嗪类药物为吩噻嗪的衍生物，具有硫氮杂蒽母核，抗精神病药物。

分类

按侧链结构不同，又可分为三类：①脂肪族（例如氯丙嗪Chlorpromazine）；②哌啶类（如甲硫哒嗪）；③哌嗪类（如奋乃静Perphenazine、氟奋乃静、三氟拉嗪）。

基本性质

氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易被氧化。

氯丙嗪在空气或日光中放置，渐变为红棕色。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。日光及重金属离子对其氧化有催化作用。遇氧化剂则被破坏。因此注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，以阻止氧化变色。

体内代谢

吩噻嗪类药物在体内的代谢过程是非常复杂的，产物至少在几十种以上。代谢主要受CYP450酶的催化在肝脏进行。

代谢过程主要是氧化，其中5位S氧化，生成亚砜及其进一步氧化产物砜，两者均是无活性的代谢物。苯环的氧化以7位酚羟基为主，7-羟缴丙嗪为活性代谢物。还有一些3-羟氯丙嗪、8-羟氯丙嗪产物。这些羟基氧化物可进一步与葡萄糖醛酸结合，或生成硫酸酯，排出体外。羟基氧化物可在体内烷基化，生成相应位置的甲氧基氯丙嗪。另一条代谢途径是10位N或侧链N的脱烷基反应，前者的产物是单脱甲基氯丙嗪，后者的产物是双脱甲基氯丙嗪。这两种代谢物在体内均可以与多巴胺D2受体作用，故为活性代谢物。

含量测定

非水溶液滴定法

吩噻嗪类药物母核上氮原子的碱性极弱，不能被滴定，侧链上脂氨基碱性较强，可以用非水溶液滴定法滴定。一般用冰醋酸或醋酐为溶剂，用高氯酸滴定液滴定，由于为盐酸盐，所以滴定前应加入一定量醋酸汞试液，使生成难离解的氯气化汞，将盐酸盐转化为醋酸盐，再进行滴定。盐酸异丙嗪用冰醋酸作溶剂，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于32.09mg的C17H20N2SHCl，盐酸氯丙嗪采用醋酐作溶剂，橙黄Ⅳ作指示剂，用高氯酸滴定液滴定。

紫外分光光度法

本类药物的制剂（如片剂、注射剂）由于辅料有干扰，不能采用非水溶液滴定法滴定，所有一般用紫外分光光度法测定含量。两个药物的注射剂均加有维生素C作用抗氧化剂，维生素C在243nm处有最大吸收，若在249nm处测定药物含量，则维生素C有干扰。所以盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪注射液分别在第三个吸收峰，即306nm和299nm的波长处测定，虽然吸收系数略低，但避开了抗氧化剂维生素C的干扰。

构效关系

（一）苯环上取代基的影响

吩噻嗪苯环上取代基的位置和性质对抗精神病活性及强度都有密切关系。1、3和4位有取代基时活性均会降低，只有2位引入吸电子基团可增强活性。当氯丙嗪的2位氯被吸电子作用更强的氟甲基取代时，抗精神病活性增强，如三氟丙嗪抗精神病活性为氯丙嗪的4倍。2位取代基增强抗精神病的作用强度与其吸电子性能成正比，对活性大小的影响是CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用，乙酰丙嗪虽然作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低，2位乙酰基取代的乙酰奋乃静，帕金森副作用比奋乃静低。

（二）苯环2位以硫取代，可降低锥体外系副作用

当2位为硫原予取代时，镇静作用增强，而锥体外系副作用减轻。锥体外系副作用是抗精神病药物最常见的一种副作用，发生率约为25%-60%。副作用产生的原因主要是阻断了运动神经的多巴胺受体。硫利达嗪的锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外还具有较强的降血压作用。2位含S取代基的结构还有硫乙拉嗪、哌泊噻嗪等，对慢性精神病人有明显的改善作用。

（三）吩噻嗪10位氮原子上的取代基对活性的影响

侧链末端的取代基为含N的碱性基闭，由于碱性基团与受体中一个狭窄的凹槽相匹配，取代缝的宽度对活性的影响很大。碱性基团常为叔胺，可为脂肪叔胺基，如二甲氨基，也可为氮杂环，常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的侧链作用最强，以羟乙基哌嗪取代的奋乃静、氟奋乃静，以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。若以哌啶衍生物取代，也得到疗效较好的药物如硫利达嗪、哌泊噻嗪。侧链的结构还与副作用有一定关系，侧链为脂肪胺，如氯丙嗪具有中等锥体外系副作用；侧链为哌啶，如硫利达嗪嗪锥体外系副作用较小。

（四）吩噻嗪10位氮原子到侧链氮原子的距离对活性的影响

当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构，碳链延长或缩短，或出现分支，都将导致抗精神病作用的减弱或消失。

（五）修饰成前药可延长作用时间

氟奋乃静的作用强，但作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备长链脂肪酸酯类的前药，前药在注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静，可使药物维持作用时间延长。如庚氟奋乃静及癸氟奋乃静，前者注射一次可维持作用1-2周，后者可维持作用2-3周。这种前药的修饰方法还适用于其他N上有羟乙基哌嗪取代的抗精神病药物，脂肪酸的碳链越长，作用时间越长，如棕榈哌泊噻嗪长达每月注射一次。

（六）吩噻嗪三环用各种生物由子等排体替代时，也具有治疗精神病作用，由此发展了硫杂蒽类的抗精神病药物及其他三环类的抗抑郁药。

代表药物

盐酸氯丙嗪

化学名为3-（2-氯-10H-吩噻嗪-10-基）-N，N-二甲基-丙烷-1-胺盐酸盐[3-（2-chloro-10H-phenothazine-10-yl）-N，N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride]，又名冬眠灵。使用吩噻嗪类药物后，在日光作用下可引起氧化反应，有一些病人在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应。如氯丙嗪遇光会分解，生成自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。故一些病人在服用药物后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。

吩噻嗪类药物的合成一般是以邻氯苯甲酸为原料，经Ullmann反应，制得2位相应取代的二苯胺，与铁粉加热脱去羧基，在碘的催化下与硫环合，形成三环吩噻嗪母核，再于碱性缩合剂催化下与相应的卤代侧链缩合得到。

盐酸氯丙嗪的2位为氯取代，故以间氯苯胺为原料与邻氯苯甲酸制得2-羧基-3-氯-二苯胺。用硫环合时，生成少量4-氯吩噻嗪，该化合物在氯苯中溶解度大，可用氯苯作溶剂，2-氯吩噻嗪析出结晶，而4-氯吩噻嗪留在母液中。以1-氯-3-二甲氨基丙烷为侧链缩合得到氯丙嗪后，用饱和盐酸醇溶液成盐得到盐酸氯丙嗪。

氯丙嗪的作用机制是通过阻断脑内多巴胺受体，产生抗精神病作用。但它的副作用也与此机制有关，主要是帕金森综合征，不能静坐，或运动障碍。临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐，强化麻醉及人工冬眠等。氯丙嗪可抑制脑干网状结构的上行激活系统，故还有很强的镇静作用。氯丙嗪也可以影响延脑的呕吐中枢活动，故有抑制呕吐的作用。

奋乃静

化学名为2-[4-[3-（2-氯-10H-吩噻嗪-10-基）丙基]哌嗪-1-基]乙醇{2-[4-[3-（2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl）propyl]piperazin-1-yl]ethanol}。奋乃静的结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加人氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色逐渐褪去。奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6-8倍。用于治疗慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。

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