噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类药物
具有噻唑烷二酮结构的已上市的药物或通过化学合成且具有确切生理效应的噻唑烷二酮类似物统称为噻唑烷二酮药物( TZDs) ,如曲格列酮( troglitazone)、罗格列酮( rosiglitazone)、吡格列酮( pioglitazone)、环格列酮( ciglitazone)等,这些药物主要用于治疗糖尿病。TZDs的作用靶点包括 PPARγ (过氧化物酶体增殖激活受体γ )、PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)等。
特点
噻唑烷二酮类药物的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。由于其同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下，国外对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止，正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮（Farglitazar）和日本武田制药研制的达格列酮（Darglitazoan）。
噻唑烷二酮类药物是一个稳定增长的大类，2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%，2004年为4.08%，2005年增长到4.52%。
药效机制及临床应用
降血糖作用
近年来，国内外学者对TZDs的抗糖尿病作用机制的研究主要集中在对胰岛素增敏和对β细胞的保护作用两方面。TZDs的胰岛素增敏作用与增加脂联素、缩小脂肪细胞容积等因素有关，研究表明，吡格列酮具有胰岛素增敏效应的部分原因是其能通过PPARγ途径抑制细胞因子信号转导抑制因子-3(SOCS3)，而该作用与脂肪组织中信号转导子和转录激活子-3(STAT3)的磷酸化及脂联素的生成增加有关。
对心血管疾病的作用
1、抗动脉粥样硬化：抗动脉粥样硬化是TZDs对心血管最突出的作用。近年来的研究表明，TZDs抗动脉粥样硬化的直接效应包括增加一氧化氮的生物利用度，减少白细胞和内皮细胞的相互作用，减少血管平滑肌细胞的迁移和增殖及巨噬细胞中胆固醇的外流。
2、改善血压：有人给自发性高血压(GH)小鼠服用罗格列酮5mg(kg·d)或吡格列酮[单用，或与辛伐他汀或缬沙坦联用，均为10mg(kg·d)]，罗格列酮可明显降低小鼠的血压，吡格列酮则有更强的降压作用，若与辛伐他汀或缬沙坦合用，效果更佳。
抗炎作用
有科学家使用Fischer344大鼠的肾研究了2，4-TZD对衰老过程的影响。由于2，4-TZD可减弱氧化应激的作用，其在老年大鼠中有良好的抗炎和抗氧化作用。研究发现，在糖皮质激素(GR)缺失的细胞系中，TZDs未表现出抗炎活性。
治疗牛皮癣
研究发现，角质化细胞的抑制伴随有腺苷酸激酶(AMP激酶)的激活。曲格列酮是AMP激酶的活化剂，对角质化细胞的增殖也有抑制作用。该药可改善器官培养的牛皮癣皮肤的组织学特征，临床试验表明，部分患者服用曲格列酮后其牛皮癣症状有实质性的改善。
抗肿瘤作用
研究人员近年来对TZDs的抗肿瘤作用机制及临床应用进行了大量探索。有台湾学者最近报道TZDs对癌细胞的抗增殖作用不依赖于PPARγ的活化，他们设计了对PPARγ无活性的TZDs类似物∆2-TG(5)，∆2-CG(6)、∆2-RG(7)、∆2-PG(8)，发现这些化合物仍表现出与TZDs相似的诱导细胞凋亡的作用。
其他作用
1、治疗多囊性卵巢综合征( PCOS)
2、改善肾损伤
3、对免疫性疾病的作用
不良反应
肝毒性
在上市前的临床对比试验中，曲格列酮使丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者明显多于安慰剂组，而罗格列酮和吡格列酮对ALT的影响与安慰剂组相似。曲格列酮上市后不久就出现了肝毒性的报告，有统计数据显示其肝毒性发生率高达1.9%，严重者需要进行肝移植甚至引起死亡。曲格列酮的肝毒性危害已经超过了其治疗作用，因此不得不撤出市场。
增加体重
体重增加是TZDs的共同不良反应。多数患者使用TZDs后数周体重开始增加，6个月达到稳定。体重增加幅度一般为2～4kg。目前认为体重增加原因主要有二:脂肪重量增加和血浆容量增加。
水肿和水潴留
水肿也是TZDs的共同不良反应，一般为轻度到中度外周性水肿，多数伴体重增加。文献报道水肿的发生率从3%～18%，单用和联合用药有明显差异。单用时发生率较低，合用磺酰脲类或二甲双胍时显著增加，与胰岛素合用或有心脏疾患时发生率最高。
诱发和加重心功能不全及肺水肿
临床实验中与TZDs相关的的心功能不全发生率较低，但对其严重性必须充分重视。罗格列酮单用及合用磺酰脲类或二甲双胍的心功能不全发生率与安慰剂相似，均低于1%。单用胰岛素时心功能不全的发生率为1%，罗格列酮4和8mg合用胰岛素时，心功能不全发生率分别为2%和3%。吡格列酮的实验结果相似。应当注意的是，罗格列酮和胰岛素合用的患者微血管及大血管并发症发生率往往较高，出现CHF的患者一般年纪较大，病程较长，其中部分患者有心功能不全或肾功能不全史，部分则无。
低血糖
TZDs通过增加胰岛素敏感性而降低血糖，不刺激内源性胰岛素分泌，早期报道单独使用时甚少引起低血糖(<1%～2%)，与其他治疗糖尿病药物合用时则低血糖发生率增加。
药物相互作用
曲格列酮和吡格列酮由细胞色素(CYP)3A4和CYP2C8代谢，而罗格列酮主要由CYP2C8代谢。吡格列酮诱导细胞色素P450(CYP)同工酶CYP3A4。CYP3A4参与150多种药物的代谢，因此吡格列酮与其他药物相互作用的可能性远大于罗格列酮，使用吡格列酮应予以注意。罗格列酮不诱导CYP肝药酶，因而未见与CYP相关的药物相互作用的报道。
对女性功能的影响
TZDs通过改善胰岛素抵抗进而改善多囊卵巢综合征妇女的排卵和生育能力，使更年期妇女的雌激素清除增加，所以使用口服避孕药或激素替代治疗时需要慎用TZDs。孕期和哺乳期妇女则不能使用，因为还不清楚TZDs是否有致畸作用以及是否进入乳汁。
相关研究进展
由于噻唑烷二酮类药物存在着引起心脏肥大、诱导肥胖等不良反应。目前PPARα/γ双激活剂正处于临床研究中，由于PPARα可以起调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸的含量，所以PPARα/γ双激活剂可以避免单纯PPARγ激活剂所固有的不良反应。西格列羧为国内设计的一类具有自主知识产权和全新化学结构的胰岛素增敏剂，具有PPARα、PPARγ、PPAR δ三重激活活性。根据报道，PPARδ可以缓解PPARγ对脂肪细胞分化的诱导，减少脂肪堆积，因此，PPARα、PPAR γ、PPAR δ三重激活剂既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。
国产市场
吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种，1999年7月15日获FDA审批后在美国上市，商品名为“Actos”。在2005年全球性市场销售额22.97亿美元中，武田公司占据了79%的份额，礼来公司的份额仅为21%。2005年，日本武田的原研药在我国获得注册，以商品名“艾可拓”上市。
吡格列酮在我国开发较早，2001年中国医药研究开发中心与北京太洋药业、上海医工院、江苏恒瑞医药联合开发成功后，作为创新药物获得新药证书和生产批件。随后，山东医药工业研究所、山东诚创医药、北京星昊现代医药相继获得新药证书。截至目前，SFDA批准的国内原料及制剂生产厂商有10家，制剂生产厂商有11家，原料生产厂家有1家。
吡格列酮在国内市场上与其他品种不同的是，其国产药物已经统领了国内市场，市场份额占据了80%以上。供国内样本医院用药的吡格列酮生产厂商有12家，其中，排名前5位的北京太洋药业的“艾汀”、江苏恒瑞医药的“瑞彤”、杭州中美华东制药的“卡司平”、天津武田药品的“艾可拓”、四川宝光药业的“贝唐宁”占据了98.27%的份额，而浙江康恩贝制药、上海凯宝药业、山东淄博新达制药等7家的产品仅占1.73%，尽管尚处于起步阶段，但也呈现快速增长态势。
总体来看，化学药物仍是治疗糖尿病的主力军，而且新释药技术的应用和复方制剂的开发已成为当今用药的方向，日本武田制药的吡格列酮/格列美脲的复方制剂（Duetact）在美国推出后，又通过了欧盟委员会的上市批准，这也进一步揭示了联合用药更有利于对糖尿病患者胰岛β细胞功能的早期保护，从而有利于血糖的长期控制达标。
另一方面，随着世界回归天然热潮的逐步形成，植物提取类药物也有较好的发展前景。许多单味药或复方制剂都显示了多种降糖机制，如同时具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰升糖素的分泌、增加胰岛素受体的敏感性、抑制葡萄糖的肠吸收、改善脂肪酸代谢等，而化学药物与植物提取类药物的联合应用，对防治糖尿病及其并发症将有着积极的意义。
临床上常用的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮和吡格列酮两大类。临床上作为胰岛素增敏剂，增加机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。
适应人群
(1) 2型糖尿病患者。
(2) 通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者。
(3) 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。
(4)单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。
注意事项
(1) 噻唑烷二酮类药物的作用机制决定其仅在胰岛素存在的前提下才可发挥作用，故不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
(2) 使用噻唑烷二酮类药物前必须常规检测肝功，对有肝病或肝功能损害者不宜使用。
(3) 所有服用噻唑烷二酮类药物者必须定期监测肝功能，最初一年每2个月复查肝功，以后定期检查。
(4) 噻唑烷二酮类药物与其他口服降糖药或胰岛素联合应用时，有发生低血糖的可能，可根据患者的实际血糖情况酌情调整合用药物的剂量。本药与胰岛素联合应用时，可减少胰岛素的用量。
(5) 有肾功能损害患者单用本药无需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
(6) 老年患者服用本药时无需因年龄而调整使用剂量。
(7) 对合并多囊卵巢综合征的患者，使用本品治疗后，有潜在的受孕可能。
(8) 1、2级心力衰竭患者慎用本品。
禁忌
(1) 已知对本品或其中成分过敏者禁用。
(2) 糖尿病酮症酸中毒患者禁用。
(3) 不宜用于l型糖尿病患者。
(4) 水肿患者应慎用本类药物。
(5) 不适用于3、4级心功能障碍患者。噻唑烷二酮类化合物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。
(6) 有活动性肝脏疾病或血清丙氨酸氨基转移酶高于正常上限2.5～3倍者禁用。
(7) 不推荐18岁以下患者服用本品。
(8) 妊娠和哺乳妇女应避免服用。
联合应用
噻唑烷二酮类药物是否可以与其他降糖药联合应用？
噻唑烷二酮类药物可与其他作用机制的口服降糖药或胰岛素联合应用，通过机制互补起到更佳的降糖效果。噻唑烷二酮类药物与磺脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类药物及各种类型的胰岛素均可合用，但治疗中需根据患者的实际血糖情况酌情调整合用药物的剂量。与胰岛素联合应用时，可逐步减少胰岛素的用量。
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