地拉罗司

地拉罗司（deferasirox）化学名为 4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国 FDA 批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用 , 在欧洲它被推荐作为 6 岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药, 国内目前正在进行临床研究；Ⅱ 、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能显著降低心脏、肝脏铁负荷, 易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌 )、抗细胞增殖、抗疟疾、抗氧化应激损伤、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。

化合物简介

基本信息

中文名称：地拉罗司

中文别名：去铁斯若；拉罗司杂质；地拉罗司-D4；地拉罗司(去铁斯若)；4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸

英文名称：deferasirox

英文别名：ICL-670；Exjade；Deferasirox;

CAS号：201530-41-8

分子式：C21H15N3O4

结构式：

分子量：373.36200

精确质量：373.10600

PSA：107.95000

LogP：1.08550

物化性质

密度：1.472g/cm3

熔点：260-262ºC

沸点：651ºC at 760mmHg

闪点：347.5ºC

折射率：1.699

蒸汽压：0mmHg at 25°C

制备方法

以水杨酸为原料，经氯化亚砜氯化得到水杨酰氯，水杨酰氯与水杨酸酰胺在高温减压蒸馏条件下代替普通回流的方法得到中间体，通过高温减压蒸馏，可蒸出大量低沸物和副产物，使中间体的质量分数由 88.7%提高至 97.5%。最后对羧基苯肼盐酸盐在先脱除盐酸后，与中间体环合制备地拉罗司产物，减少了反应后处理中脱盐、蒸除溶剂等操作，同时减少了无水乙醇的使用量，使操作更加简便。

1.水杨酰氯（化合物 1）的制备

在反应瓶中加入水杨酸（13.8 g，0.1 mol）、无水吡啶 10 滴、氯化亚砜 10 mL，室温下搅拌反应30 min，缓慢升温至 70 ℃搅拌，至几乎无氯化氢气体放出，再升温至 80 ℃，搅拌 3 h。减压蒸出剩余氯化亚砜，得淡黄色液体，冷却析出结晶，直接用于下一步反应。

2.2-(2-羟苯基)-[1,3]苯并嗪酮（化合物 2）的制备

在装有蒸馏装置的反应瓶中加入水杨酰胺（13.7 g，0.1 mol）和上步反应制得的化合物 1，加热至 180 ℃，边反应边减压蒸馏 3 h 以除去反应得到的水。在熔化下（保温）加入 50 mL 无水乙醇，析出固体黄色产物，滤过，无水乙醇重结晶，得黄色产物 16.8 g，收率 70.3%，mp 210～213 ℃。

3.对羧基苯肼盐酸盐（化合物 3）的制备

在 250 mL 三口烧瓶中加入对氨基苯甲酸（6.85g，0.05 mol），蒸馏水 10 mL，搅拌成糊状，低于 5℃下滴加浓盐酸 12.5 mL，冰–盐浴冷却至 5 ℃，在搅拌下慢慢滴加由亚硝酸钠（3.5 g，0.05 mol）溶于少量水（8 g）的饱和溶液进行重氮化反应，控制反应温度低于 5 ℃，滴加完毕后继续搅拌30min，然后将此重氮盐溶液倒入预先冷却至 5 ℃的亚硫酸钠（25.2 g，0.2 mol）溶于水（100 mL）的溶液中，于此温度下搅拌 30 min，升温至 80 ℃，保温 1.5 h，橙红色溶液变至微黄色，冷却至室温，缓慢加入盐酸酸化至 pH 3，得对羧基苯肼盐酸盐沉淀，滤过，晾干后备用，得白色产物 8.3 g，收率88.3%。

4.地拉罗司的制备

将化合物 3（3.8 g，0.02 mol）用 30%NaOH 调节 pH 值至 6，搅拌，静置分层，分去水层，油层为对羧基苯肼。将油层置于烧瓶中，加入化合物 2（5.0g，0.02 mol），在无水乙醇溶液（75 mL）中回流反应 2 h。冷却，析出结晶，滤过，用 10 mL 冰乙醇洗涤，干燥，乙醇–水重结晶，得微黄色产物 6.3 g，收率 84.45%。

合成路线

药理毒理

1、地拉罗司是口服的活性螯合剂，与铁（Fe3+）具有高度选择性。它是具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁高亲和性结合。

2、尽管地拉罗司与锌和铜的亲合力非常低，但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金属浓度的降低的临床意义。

3、重复给药毒性：长期毒性研究中的主要发现为肾毒性，胆管改变及晶状体浑浊（白内障）。

4、生殖毒性、遗传毒性、致癌性：没有证据表明每天口服剂量高达75mg/kg（相当于按照mg/m2计算得到的MRHD的0.6倍）的地拉罗司对雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力有不良影响。

药代动力学

1、吸收：口服地拉罗司后，达峰时间（Tmax）大约为1.5-4小时。

(1)、地拉罗司片剂的绝对生物利用度(AUC)为73.5±12.8%。单次给药后和在稳态条件下，地拉罗司的Cmax和AUC都大致随剂量呈线性的增加。

(2)、多次给药后，地拉罗司的暴露水平有所增加，蓄积因子为1.3-2.3。地拉罗司口服分散片的绝对生物利用度（AUC）约为静脉给药的70%。

(3)、当与高脂肪早餐一起服用时（脂肪含量>卡路里总量的50%），总暴露量（AUC）大约增加了1倍；而与标准早餐同时服用时，大约增加50%。

(4)、在正常或高脂饮食的餐前30分钟服用时，地拉罗司的生物利用度（AUC）中度增加（大约13-25%）。

2、分布：地拉罗司与血浆蛋白高度结合（约99%），而且几乎只与血清白蛋白结合，在成人稳态分布容积（Vss）为14.37±2.69升。

适应症

用于因需要长期输血而引致铁质积聚的患者(如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症) ，适用于两岁以上儿童及成人服用。

用法用量

建议有铁质积聚患者，例如需要长期输血人士(输血量达100毫升/公斤) 及血清铁蛋白超过1000微克/升；对应身体重量，初期建议每日服用20毫克/公斤剂量的地拉罗司，视乎血清铁蛋白指标的改善情况，患者可能需要调校或增加服用地拉罗司的剂量，一般会以5毫克/公斤或10毫克/公斤为单位作剂量调升，但服用总剂量不应超过每日30毫克/公斤。

不良反应

常见不良反应：腹泻、呕吐、头痛、腹痛、发烧、皮疹、增加血清肌酸酐(Creatinine)等。

其他不良反应：肝酵素增加、咳嗽、喉咙发炎、荨麻疹。

不宜与含有铝质的药物(如中和胃酸药)同服。

禁忌

对地拉罗司或当中任何成份过敏者。

注意事项

3. 应在餐前30分钟服用。

4. 应在每日相同时间服用。

孕妇及哺乳期妇女用药

慎用。

儿童用药