基因开关

医学术语

基因开关，能向癌症基因发出“停止”和“开始”命令，抑制肿瘤生长。

内容简介

科学研究人员发现，儿童与青年睾丸核蛋白中线癌（NMC）是由于BRD4-NUT基因易位导致的。研究人员开发出一种能够抑制BRD4-NUT基因中某些部分的组合分子并把它命名为JQ1。JQ1一方面可以锁住NMC癌细胞中的异常蛋白，另一方面还可以让癌细胞们停止分化复制，“忘记”自己癌细胞的身份，逐渐恢复成正常细胞的样子。好比切断了细胞癌变的通路，如同电路的开关一样。这种“基因开关”如同在基因表达（基因控制身体重要生物分子生成的过程）过程链上加点促进剂或者制造点小障碍，让以前不能工作的基因开始工作或者让已经开始的工作进行不下去。比如，加入一些物质，让癌细胞的某些控制生长或者繁殖的基因不表达，让癌细胞自然死亡；或者是让癌细胞里的正常基因表达，从而让癌细胞改过自新，变成正常细胞。

研究成果

美国达那·法博癌症研究所一个国际联合研究小组研制了一种分子，能让控制癌症的基因指令失效，从根本上抑制了癌症肿瘤的生长。

新研究演示了一种蛋白质能向癌症基因发出“停止”和“开始”命令。，近年来，控制癌症基因行为的研究有了很大发展，用控制基因开关的方法治疗癌症效果明显。论文主要作者、达那·法博癌症研究所詹姆斯·布雷德纳说，如果能关掉一个癌细胞的生长基因，细胞就会死亡。相反，如果打开一个正常组织基因，会让癌细胞变成正常的组织细胞。

让人谈之色变的癌细胞，可以受一个小小的“开关”控制？只要把开关打开，癌细胞便开始疯狂生长；关上开关，癌细胞便会乖乖呆着，安分守己，甚至自己死掉。近期的《自然》杂志为我们揭示了一种神奇的“开关”，它能向癌症基因发出“停止”和“开始”命令，从而从根本上抑制癌症肿瘤的生长。

历史悠久

中国抗癌协会病因分会委员、北京大学医学院表观遗传与组蛋白研究室负责人朱卫国教授表示：“除了上面谈到的基因开关，还有RNA干扰、转基因等等抗癌方法。”

这些方法都是关掉了肿瘤生物链上的某一重要通路。如RNA是基因表达中的一种重要的传输物质，充当着信使的功能。RNA干扰即是通过外加一些物质，找到这个信使，把信使消灭，后续的蛋白质合成就没有信息源，从而关掉了肿瘤的生长。

“转基因抗癌这种方法还在临床得到过应用。”朱教授说，“早在上世纪90年代，科学家们就意识到通过让一些载体（比如病毒）带上一小段基因到人体内去，通过这些能够指导机体产生抗癌物质的基因的表达，让人体自身源源不断的生产抗癌物质。”

“虽然新的治疗癌症的技术层出不穷，但临床上主体应用的还是手术、放疗、化疗，基因治疗还不是主流。”朱卫国说。

究其原因，首先基因技术并不成熟，大多还在理论研究阶段，离临床还有很长的距离。癌症之所以成为一个世界性的难题，一个主要原因在于它病因的复杂性。朱教授说：“癌症是由人体内多个不同基因发生变异或者是损伤导致的，即使是同一种癌症，也没有任何两个病人的致病基因是完全相同的。”所以即使研究出一种或者几种有效的基因药物，也不能完全治愈病人。“但未来可能利用基因技术治疗好主要的致病基因，其他的就可以靠服用增强自身免疫力的药物等手段使自己的身体免疫系统发挥作用清除癌细胞”。

另一方面是基因技术副作用很大，而且不可预知。“目前的水平，很难控制这些基因开关，或者基因药物不和其它正常的基因或组织反应，如果它们影响甚至破坏了人身体的其它关键的生理过程，那岂不是得不偿失？”朱教授表示，拿上世纪90年代炒得轰轰烈烈的转基因疗法为例，科学家的初衷是好的，但是载体进去了之后并不会乖乖的就呆在你想要的地方，它也可能结合到人正常的基因上去，从而打乱人体正常的新陈代谢，使原来正常的组织反而变得不正常了。这会导致严重的白血病，或者是其它种类的肿瘤等恶性疾病，可谓是“聋子没治好又医成了哑巴”。

品种繁多

“基因开关”并不是现在才有的概念，人们早已认识到“基因开关”的重要性。在2007年，新加坡基因组研究院科学家就宣布成功绘制了4000多个“基因开关”位置图谱。“基因开关”可以是化学物质，也可以是蛋白质，还可以是一段基因等等。已经发现的癌症的基因开关就有几百种，另外，还有调控着人体的长寿、肝病、不育等方方面面的基因开关。

复旦大学的专家金力教授比对全国长寿之乡江苏如皋的当地极端长寿人群，即95岁以上的老人共705名(其中包括102名百岁老人)的DNA，发现有21.7%的长寿人群基因线粒体是D4单倍型，揭示着人体的D4单倍型线粒体就是打开长寿的“基因开关”。

美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）神经生物学家aterina Akassoglou和同事对一种P75神经营养素受体（p75NTR）蛋白的研究表明，它会激发肝星状细胞内的级联反应信号，而这种细胞正是人体自身修复肝脏细胞的优秀战士，收到指令后的肝星状细胞就开始紧锣密鼓的进行肝脏的自我修复过程了。

甚至于男性的不育也可能和“基因开关”扯上关系。科学家发现男性的一种称之为H19的基因，可以主管在婴儿胎盘生长中的很重要的生长因子的合成。不正确或者不完全的H19基因的开关影响胎盘的形成，进而会对胚胎的发育产生干扰。

植物也有

可别以为基因开关是人的专利，不光人和动物有，植物也有它的基因开关呢，它们的“基因开关”可是可以发挥大用途的哦。

德国马克斯普朗克分子植物学研究所的科学家们在烟草叶绿体中发现了对蛋白质的构成起调控作用的“基因开关”，借助所谓的“核糖开关”，可以开启或关闭烟草植物中的叶绿体基因。未来利用这种“核糖开关”，可以提高转基因作物的生物安全性。

生物学家也发现，利用“基因开关”还可以控制植物在特定部位产生抗虫性。比如水稻通过转基因技术引入抗虫的基因，控制“基因开关”，水稻的茎和叶表达这种抗虫的效果，而在种子里不表达，好让我们吃得放心。有些农作物的秸秆可以当动物的饲料，我们就可以让抗虫“基因开关”在作物生长时期打开，而快要收获的时候关上。而对于那些不咬庄稼，而把口器刺入作物维管吸取汁液的害虫们，就可以只让作物的维管组织抗虫就行了。

背景知识

基因相同，双胞胎为何有差异

我们体内有一些基因在正常情况下处于沉默状态，即呆在那儿什么也不干，而当这些基因碰到一些外源诱导物时，就会被唤醒，开始工作，比如生成蛋白质去调控体内的反应等，即基因的表达。这些基因就是表观基因，而且我们把不改变基因组序列而仅仅通过表观遗传修饰调控基因或基因组表达的学科称之为表观基因组学。

表观基因组的定义看起来艰深，其实这些现象我们在生活中却是司空见惯。好比一对同卵双胞胎，他们的基因是完全相同的，虽然出生时发现他们都长得差不多，但仔细辨认，细心的妈妈们还是能发现不同；我们也发现，在他们长大之后，或许是60岁，他们的差别会越来越明显，哥哥或许更爱吃西红柿，而弟弟则特别讨厌；姐姐或许体弱多病些，而妹妹更加身强力壮；甚至有的同卵双胞胎一个身体健康正常，一个却患有严重的自身免疫疾病如系统性红斑狼疮……这些都是表观基因在发挥作用。表观基因让我们可以不改变基因，一样可以改变人的性状。

改变性别

为了获得统治地位，人体内的雄性和雌性要素彼此争斗，随着斗争的持续上演，这场爆发在体内的“性特征之战”成为一场永远无法结束的战争。一项具有开拓性的研究显示，拨动一个“基因开关”让雌性卵巢细胞转变成可产生睾丸激素的细胞可能性是存在的。

数十年来，生物学家便将性特征之战视为一种真实存在的现象，即雄性特征和雌性特征在利益发生冲突时彼此竞争，幸存下来的基因则遗传给下一代。科学家现在发现，性特征之战在个体基因和细胞之间一直就没有停止过。

生物学家遵循的一大信条是，出生性别固定不变，由X 和Y性染色体继承的确定基因决定。这种过分简单化的想法最终遭到一项新研究的挑战。研究显示，已经完全发育成熟的成年雌性在一个单独基因经过修改之后，能够出现部分性特征变化。

这一发现说明，性别并不永久性处于一种固定不变的状态。一些与性别有关的因素在成年体内继续存在，通过持续不变的基因交互作用保持当前的性别以防止朝着另一个性别转变。形象地说，就是体内上演一场性特征战争。

这些研究结果能够解释有关人类性别一些最令人困惑的谜题，例如为什么一些女性在绝经期之后出现面部多毛、声音更加低沉等男性特征，为什么一些人对自己的出生性别并不满意进而接受激素治疗甚至变性手术。

科学家表示，这项研究发现同样与另一个生物学法则相矛盾，即雌性乃“默认”性别，所有胚胎最初都是雌性，除非获得一个雄性性别决定基因。虽然性别在子宫内决定仍旧是一个不争的事实，但最新的研究发现显示，将成年雌性卵巢变成睾丸的可能性还是存在的。

科学家称，此项研究虽然在老鼠身上进行，但研究发现可能也适于我们人类。通过关闭一个名为“FoxL2”并且存在于所有哺乳动物体内的基因，成年母老鼠的卵巢细胞能够自然发育成完全成熟的在雄性睾丸中发现的可产生睾丸激素的细胞，但这些细胞并不能产生精子。

这支国际研究小组由海德堡欧洲分子生物学实验室领导，其中一位成员便是英国医学研究委员会位于伦敦北部的国家医学研究院的罗宾·洛弗尔-巴德奇。他表示：“我们理所当然地认为出生性别是固定不变的，其中包括是否有卵巢或者睾丸。但这项研究显示，FoxL2的活跃能够阻止成熟卵巢细胞转变成在睾丸中发现的细胞。如果让这种变化在成年人身上成为一种可能，变性手术可能便要退出历史舞台。”

洛弗尔-巴德奇指出：“如果能够做到这一点，个体便可分泌所需要的激素进而获得一个新的性别，但同时也会付出失去生育能力的代价。虽然这种方式带有很强的投机色彩，但作为摘除性腺——卵巢和睾丸——的变性手术替代方式的可能性还是存在的。很显然，这是一种更为自然的方式，但任何以这种方式实现变性的人将失去生育能力。”

研究结果刊登在《细胞》杂志上。根据洛弗尔-巴德奇等人的研究，保持雌性特征的基因FoxL2能够抑制保持雄性特征的基因Sox9。在人工“关闭”成年母老鼠体内的FoxL2之后，Sox9迅速占据统治地位，发送化学信号命令卵巢细胞转变成通常只在睾丸中发现的能够产生睾丸激素的细胞。经过这种“变性”，母老鼠产生的睾丸激素达到与公老鼠一样的水平，数量是在普通母老鼠体内发现的100倍。

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