增溶剂

具有增溶能力的表面活性剂

增溶剂是指具有增溶能力的表面活性剂。增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。

概念

在存在表面活性剂胶体粒子的条件下，增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂，如甲酚的溶解度在水中仅3%左右，但在肥皂溶液中却能增大50%(即甲酚皂溶液)，此处的肥皂即是增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15 18。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。

表面活性剂是指能明显降低表面张力(或界面张力)的化合物的总称。包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。增溶剂是表面活性剂的一种，其最适亲水疏水平衡值(HLB值)是l5～l8。因其可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量，且吸收作用强大。从而可使药物以一定的浓度到达组织部位而起到治疗作用，也可避免因长期用药而发生毒副作用。随着合成的无毒非离子型表面活性剂的发展。用表面活性剂增大难溶性药物溶解度的方法也得到了进一步发展，例如脂溶性维生素、激素、抗生素、挥发油及其他许多有机物的增溶。增溶剂不但可用于内服和外用制剂，而且还用于注射剂。

增溶原理

表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，一般认为是由于它能在水中形成胶团(胶束)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内(形成一极小油滴，非极性中心区)、亲水基团向外(非离子型的亲水基团从油滴表面以波状向四周伸入水相中)而成的球状体。整个胶团内部是非极性的，外部是极性的。由于胶团是微小的胶体粒子。其分散体系属于胶体溶液，从而可使难溶性药物被包藏或吸附，增大溶解量。由于胶团的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。

对于非极性药物所含苯、甲苯等非极性分子的亲油性强，与增溶剂的亲油基团有较强的亲和能力，增溶时药物分子可钻到胶团内部(非极性中心区)而被包围在疏水基内部。对于极性药物，所含对羟基苯甲酚等极性占优势的分子能完全吸附于胶团表面的亲水基之间而被增溶。对于半极性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部分(如苯环)插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性部分(如酚羟基、羟基)则伸人到表面活性剂的亲水基之间而被增溶。

浓度选择

用量对增溶剂的增溶作用很重要。用量不足，可能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时药物会发生沉淀；用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用。也影响胶团中药物的吸收。为确保所选增溶剂的浓度适宜，可进行如下试验：在一定温度下，将一定量或体积的表面活性剂(增溶剂)加至含有相同量溶剂的一系列玻璃瓶中，以递增量的次序将增溶质加至各瓶中，振摇，放置，用肉眼或分光光度法观察溶液是否澄清，含溶质最多的澄清溶液浓度称最大添加物浓度(MAC)。以不同浓度的表面活性剂重复该试验，可得一组MAC数据。以MAC为纵坐标、表面活性剂浓度为横坐标作图，可求得临界胶团浓度(CMC)，由图可以选择增溶任何量该增溶质所需的表面活性剂浓度。此外，为了选择合适的表面活性剂浓度，且使其稀释时也不析出沉淀，可通过试验制作增溶剂、增溶质和溶剂的三元相图。

选用原理

以HLB值在l5～l8之间、增溶量大、无毒无刺激的增溶剂为最佳。就表面活性剂的毒性及刺激性大小而言，非离子型小于阴离子型小于阳离子型。由于阳离子型表面活性剂的毒性和刺激性均较大，故一般不用作增溶剂，阴离子型表面活性剂仅用于外用制剂，而非离子型表面活性剂应用较广，在口服、外用制剂甚至在注射剂中均有应用。

影响因素

增溶剂的性质：增溶剂的种类不同。其增溶量也不同，即便是同系物，其分子量的差异也会导致增溶效果的不同。如离子型表面活性剂的增溶能力随着碳氢链增长而增加。而非离子型表面活性剂的增溶能力随氧乙烯链减小而增大。虽然上述两类增溶剂分子结构的改变均能增大胶团，但增溶量的增加与此关系不大。增溶量的增加主要是由于表面活性剂的碳氢链增长，使其亲水性下降而降低了C C的缘故。

增溶质的性质：由于表面活性剂所形成胶团的体积大体是一定的，因此。药物的分子量越大，其增溶量越小。药物的同分异构体对增溶也有一定影响，如吐温一2O和吐温一4O能使对羟基苯甲酸及间羟基苯甲酸增溶，却不能使邻羟基苯甲酸增溶。

增溶剂HLB值：增溶剂HLB值与增溶效果的关系尚无统一的认。对极性或半极性药物来说，非离子型的HLB值越大，其增溶效果也越好，但极性低的药物其结果恰好相反。增溶质的添加顺序：在增溶时增溶质的添加顺序对增溶量也有很大影响。如以聚山梨酯类或聚氧乙烯脂肪酸类等为增溶剂，对维生素A棕榈酯的增溶试验表明。若将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，则增溶质几乎不溶解；若先将增溶质与增溶剂充分混合，再加水稀释，则增溶质能很好地溶解。

温度：对于大多数增溶系统，增溶量随着温度的提高而增大，特别是非离子型表面活性剂，这是因为温度提高使胶团增大之故。温度对增溶质溶解度的影响也会改变增溶量。在某些情况下，随着温度的提高。药物在表面活性剂水溶液中的溶解度增大，但这不是由于胶团增溶量提高，而是由于药物溶解度增加所致。

增溶剂的用量：温度一定时，向药物中加入足够量的增溶剂可制得澄清溶液，即使稀释后仍能保持澄清，但若配比不当，则不能得到澄清溶液或在稀释时溶液会由澄清变得混浊。增溶剂的用量一般通过试验来确定。

应用

增溶剂已广泛用于难溶性药物的增溶，如“甲酚皂溶液”。其他如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等许多有机化合物，经增溶可制得适合治疗需要的较高浓度的澄清或澄明溶液，可供外用、内服，肌肉或皮下注射等。在所有增溶剂中，以聚山梨酯类应用最普遍，它对非极性化合物，和含极性基团的化合物均能增溶。

展望

增溶剂的应用使制剂的澄明度和稳定性有了很大的提高。随着合成表面活性剂的发展, 增溶剂在制剂中的应用将日趋合理化和规范化。虽然影响增溶效果的因素很多, 但增溶剂的未来发展仍充满希望。只要适当调控好影响因素, 使之达到理想状态, 同时配以合理的生产工艺和先进设备, 增溶剂在制剂中将发挥它的最大功效, 就能生产出优质的增溶制剂。相信在将来的制剂中, 增溶制剂将是主体剂型。

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