多烯类抗真菌药

多烯类抗真菌药，是临床广泛选用于抗真菌感染的一类抗生素。多烯类抗真菌药及其半合成衍生物皆为大环类化合物，由于含有一系列共轭双键，使其具有抗真菌活性。作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇相结合。

一、简介

多烯类抗真菌药及其半合成衍生物皆为大环类化合物，由于含有一系列共轭双键，使其具有抗真菌活性。这些衍生物的化学特征决定了它们的作用机制，即该类药物与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变了细胞膜的通透性，从而引起细胞内小分子和离子，如钾、钠等外渗；随着其浓度的增高，大分子也可通过细胞膜外渗，导致细胞内成分不可逆的丢失，而致真菌死亡。按化学结构分可分为：①多烯大环类抗生素；②链状多烯类；③核苷类；④其他非烯类。也包括一些用化学方法合成的抗真菌化合物，其化学结构和临床上常用的抗真菌化合物完全不同。

二、临床常用多烯类抗真菌药介绍

1、两性霉素B脂质体类及其纳米制剂

两性霉素B是从结节状链霉素中产生的多烯类广谱抗真菌药物，对多种深部真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、曲霉菌等具有良好的抑制作用，高浓度有杀菌作用，可作为治疗上述真菌引起的内脏或全身感染的首选药物。两性霉素B耐药菌株少，须静脉给药，口服制剂生物利用度低，严重的副作用尤其是肾毒性使其应用受限，但宜用于一些地方性真菌病的治疗。近年来其剂型改造后，在临床上继续发挥着良好作用，目前有3种不同脂质体类型和1中纳米制剂供患者应用。

（1）两性霉素B脂质体（L-AMB）

L-AMB由美国明日之星公司研制开发，在双层脂质体内含有两性霉素B，改变了药物的药代动力学特征，但保持了显著的体内抗真菌活性，减少了肾毒性和肝毒性，能增强与麦角胆固醇的结合，从而发挥最大杀菌能力，是儿科内脏利什曼原虫病的临床一线药物。L-AMB可用于治疗由烟曲霉菌和黄曲霉菌引起的侵袭性肺曲霉病，并可用于中性粒细胞减少症和发热患者的经验性疗法。与卡泊芬净、伏立康唑联用可用于治疗心脏移植术后曲霉菌感染。

（2）两性霉素B脂质复合物（ABLC）

ABLC是脂质体与两性霉素B交织而成的药物，能迅速被网状内皮细胞摄取而减少与蛋白质的结合，改善两性霉素B体内过程和毒理学特性，最大限度地降低毒副作用。ABLC对多种深部真菌具有很强的活性，可用于中性粒细胞减少症和发热患者的经验性疗法。ABLC是剂量依赖型药物，对于治疗中枢神经系统曲霉菌也很有效，与卡泊芬净联用治疗原因不明的发热病症，效果明显。

（3）两性霉素B胶质分散体（ABCD）

ABCD在欧洲和美国广泛用于临床，是由胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成，对多种深部真菌活性较强，也可治疗侵入性曲霉菌病，对寒颤和发热患者的治疗效果优于两性霉素B。该药在脑膜中血药浓度高，这为严重真菌性脑膜炎的治疗开辟了一条新途径。

（4）两性霉素B/聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯（AMB/PEG-PBLG）纳米球

AMB/PEG-PBLG纳米球现正处于临床研发起步阶段，是将AMB包埋于AMB/PEG-PBLG纳米球载体内的一种制剂。进入体内后，AMB从PEG-PBLG纳米球中缓慢释放出来，从而减少AMB低聚物的存在，大大降级AMB的溶血毒性；且作为载体的PEG-PBLG空白纳米球溶血毒性也远低于脱氧胆酸盐。其剂型特点和载体材料都优于AMB脱氧胆酸盐，有利于在将来的应用中降低不良反应，增加治疗剂量，使其发挥更大疗效。因此，这种制剂很有发展潜力。

2、制霉菌素脂质体

制霉菌素局部用于皮肤、膀胱、口腔及阴道等的念珠菌感染，体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大且具有不溶解性。制霉菌素脂质体具有广谱抗真菌活性，体外试验显示其可有效对抗一系列真菌菌株，如念珠菌属、镰刀菌属、曲霉菌属等，对新型隐球菌属效果明显。目前用于13岁儿童或老年人全身性真菌感染、隐球菌性脑膜炎已完成Ⅱ期临床试验，用于食管念珠菌病正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，用于标准抗真菌疗法难治性或不耐受的全身性曲霉菌或念珠菌感染病正在进行Ⅱ期临床试验。制霉菌素脂质体减少了毒性，解决了制霉菌素的溶解性问题，开发前景看好。

三、研发前景

近年来不断有关于新型结构抗真菌化合物的报道，但真正投入临床使用的还不多，新一代多烯类抗真菌药物的研究应着重于扩大抗菌谱，提高对深部真菌感染的疗效，方便给药途径和提高生物利用度；运用抗真菌药物的作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就，以及电子计算机辅助设计和组合化学等大量现代手段来获取新的、结构特异的化合物；对海洋微生物和极端微生物的研究也为新型抗真菌药物开发提供了更广阔的前景。

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