家族性肺动脉高压

以肺小动脉丛样病变为特点的常染色体显性遗传性疾病

家族性肺动脉高压(familial pulmonary arterial hypertension, FPAH)是一种以肺小动脉丛样病变为特点的常染色体显性遗传性疾病，可导致肺动脉压力进行性升高、右心衰竭，甚至死亡。2003年前FPAH被划分在原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension, PPH)的范畴，2003年世界卫生组织(WHO)在意大利的威尼斯召开了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对肺动脉高压进行了病因学分类，“原发性肺动脉高压”这一名称被取消，代之以“特发性肺动脉高压”(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)和“家族性肺动脉高压”。

发病率及死亡率

IPAH和FPAH在疾病衍变和转归上基本相同，其预后很差，20年前由美国国立卫生研究院（NIH）资助的全美 PPH注册登记研究表明，PPH的发病率为1～2/百万人，其中6%为FPAH患者，该项研究共收集了194例患者，平均年龄36岁，女性和男性病例的比例为1.7:1，首发症状多表现为气急(60%)、疲乏 (19%)、晕厥 (8%)、胸痛 (7%)、心悸 (5%)和水肿 (3%)，不同患者病情进展差异很大，但大多数患者病情逐渐恶化，未经治疗者的中位生存时间为2.8年，1年、3年和5年的生存率分别为68%、48%和34%，与恶性肿瘤相仿。心功能Ⅳ级的患者的平均生存时间为6个月。儿童患者的预后可能较成人更差，中位生存时间仅为10月，但在该研究中儿童患者的样本量较少。国内的一项注册登记收集了72例IPHA和FPAH患者，平均年龄为35.9岁，随访40.1±20月，1、2、3年和5年的存活率分别为68.0%、56.9%、38.9%、20.8%，与NIH的研究结果基本相似。

遗传学特点

骨形成蛋白Ⅱ型受体基因(Bone morphogenetic protein type II receptor，BMPR2) 的杂合突变是大多数FPAH的病因学基础，在FPAH患者中，50%~90%可检测到BMPR2基因的突变，此外，在25%的IPAH患者和15%的服用芬氟拉明所致的肺动脉高压患者中，也可检测到BMPR2基因的突变，这些病例可能是出现了该基因的自发性突变，也有可能是尚未发现的FPAH的患者。迄今为止，在FPAH病例和IPAH的病例中，已经发现超过140个BMPR2的不同突变位点，包括部分基因片段缺失，错义突变，剪切异常，无义突变和移码突变。在国人中有2个BMPR2突变位点被报道。

家族性肺动脉高压是一种常染色体不完全显性遗传性疾病，有关该病的基因型和表现型之间的关系还不够明确，对于某一携带致病基因的个体，是否会发病、发病年龄的早晚以及病变的严重程度和进展速度，都无法根据其基因型来预测。FPAH具有遗传早现(genetic anticipation)现象，即在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。

病理生理机制

IPAH和FPAH在在组织病理学改变上也基本类似，病变部位主要在肺循环中的小动脉和细小动脉，其特征性改变包括内膜内皮细胞的增生、毛细血管前非肌性肺小动脉的异常肌化、血管平滑肌细胞增生所致的肌性肺小动脉中层的增厚、原位血栓形成以及内皮细胞的血管增生性丛样病变等。正常情况下肺循环是一种高容量、低压力及低阻力的系统，上述病理改变使肺动脉压力和肺血管阻力不断增加，最终导致进行性右心功能衰竭，甚至死亡。

BMPR2是转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）超家族的成员，在调节细胞的生长和分化中发挥重要作用，但BMPR2基因突变与肺血管病变之间的关系尚未完全明确，一般认为，BMPR2与其配体结合后，可以通过激活血管平滑肌细胞内Smad信号通路，对p38MAPK依赖的信号转导通路产生阻抑作用，从而发挥抗增生效应；当BMPR2基因杂合突变后，因突变杂合子的蛋白产物减少，不足以行使正常功能，Smad信号通路被部分阻断，其抗增生效应减弱，从而出现肺血管平滑肌细胞增生和凋亡的失衡，最终导致肺血管病变。此外，由于该病的外显率较低，提示其他一些遗传因素或环境因素也可能参与了该病的发生。

基因学检测

由于检测方法的改进，FPAH患者中基因突变的阳性检出率在不断提高。以往最常用的方法是对BMPR2基因的蛋白编码区和外显子/内含子交界区进行测序分析，但阳性检出率仅50%左右，此后运用多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）结合实时聚合酶链反应（real-time PCR）的方法，在相当一部分FPAH患者中检测出BMPR2基因的大片段缺失或重复突变，此外采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）结合测序分析的方法可提高剪接异常的检出率。在大约70～90%的FPAH患者中可检测到BMPR2基因的突变，国外已有少数实验中心将其列入到临床检验项目中，但国内仅限于科研工作之中。

鉴别诊断

由于肺动脉高压本身没有特异性临床表现，诊断有时颇为困难，特别是儿童患者，易误诊为其他心肺疾病。早期肺动脉压轻度升高时多无自觉症状，随病情进展出现活动后气促、疲乏、胸痛、昏厥、咯血等症状；本病体征多与右心衰竭有关，常见体征是颈静脉充盈或怒张，肺动脉瓣听诊区第2心音亢进、分裂，三尖瓣区反流性杂音，右室抬举性搏动，肝大、腹水等。右心导管检查可确诊肺动脉高压，肺动脉高压的诊断标准为肺动脉平均压在安静状态下大于25mmHg，在活动状态下大于30mmHg，而肺毛细血管压或左房压力<15mmHg。在排除已知的引起肺动脉压力升高的疾病后，若在一个家系中发现2个和2个以上的肺动脉高压患者，可诊断为FPAH。

在FPAH的诊断中有两点需要注意，首先，某些致病因素或环境因素也可以使一个家系中出现多个肺动脉高压的患者，在诊断FPAH前必须将可能引起肺动脉高压的其他因素逐一排除，以避免将相关因素引起的肺动脉高压误诊为FPAH；其次，由于FPAH是一种不完全外显的遗传病，从而给FPAH的诊断带来一定的困难，有些家系中家族史不够完整，或者患病的家族成员被误诊为其他疾病，都可能造成FPAH的漏诊，即使采用基因测序的方法检测BMPR2的突变，如果突变位于启动子或内含子区域，也可能造成FPAH的漏诊。因此，对于IPAH的患者，应详细了解其家族史，对于其一级亲属应进行肺动脉高压的筛查，以尽量避免漏诊FPAH。

治疗方法

近20年随着对肺动脉高压发病机制研究的深入，肺动脉高压的治疗获得了长足的进展，尤其是一氧化氮及其供体、前列环素类似物、内皮素-1受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等药物的单独和联合应用，有望在一定程度上改善FPAH患者的生存质量和延长存活时间。有关肺动脉高压的治疗在前面的文章中已详细讲解，这里不再赘述。需要强调的是，在肺动脉高压的治疗中，早期诊断和规范的治疗非常重要，所有初诊为肺动脉高压的患者，都应该转诊到专科医院由专科医师进行诊治，由于儿童肺动脉高压病例数相对较少，尚缺乏多中心的研究报告，肺动脉高压的诊断和治疗流程可参照美国胸科医师学院(ACCP)的相关流程，借鉴成人肺动脉高压患者的诊治经验，结合儿童的特点，努力提高儿童肺动脉高压患者的诊治水平。

遗传咨询

家族性肺动脉高压是一种常染色体不完全显性遗传性疾病，携带致病基因的个体发病的概率大约为20%，即该病的外显率为20%。先证者的基因突变一般是来源于其父母，其父亲或母亲携带该致病基因的概率分别为50%，患病的概率大约为10% (50%×20%)，但在极少数情况下先证者也可为自发突变，其父母基因型和表现型均正常；如果先证者的基因突变来源于其父亲或母亲，那么先证者的同胞携带该致病基因的概率为50%，患病的概率大约为10% (50%×20%)；对于先证者的子女，其携带该致病基因的概率也为50%，患病的概率也为10% (50%×20%)。先证者的亲属是肺动脉高压的高危人群，应该进行肺动脉高压的筛查，有条件者可进行基因学检测，对于携带致病基因但尚未发病的个体应定期进行心脏超声检查。对于已明确基因突变位点的FPAH家系，可以在妊娠15～18周进行羊膜腔穿刺或妊娠12周进行绒毛取材来获取胎儿细胞，然后抽提DNA后进行产前检查，国外已有少数实验中心已开展该项检查，但国内尚未见报道。

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