小檗碱

黄连素

小檗碱，亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。为黄色针状结晶，味苦。在植物界中分布较广，大约有4个科10个属内发现有小檗碱存在。1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩尔坦从Xanthoxylonclava树皮中首次获得。

化合物简介

基本信息

中文名称：小檗碱

中文别名：黄连素

英文名称：Berberine

CAS号：2086-83-1

分子式：C20H18NO4+

分子量：336.36

PSA：3.24000

LogP：3.28000

物化性质

密度：1.17g/cm3

熔点：204-205℃

沸点：486.8ºC

折射率：1.662

蒸汽压：3.41E-05mmHg at 25°C

外观：黄色针状结晶

溶解性：可溶

安全信息

安全术语：S24/25：避免与皮肤和眼睛接触。

海关编码：2933990090

用途

用于治疗肠道感染的植物抗菌素。

药典标准

来源（名称）、含量（效价）

本品为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹嗪盐酸盐二水合物。按无水物计算，含C20H18ClNO4提取品不得少于97.0%，合成品不得少于98.0%。

性状

本品为黄色结晶性粉末；无臭，味极苦。

本品在热水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶。

鉴别

（1）取本品约0.1g，加水10mL，缓缓加热溶解后，加氢氧化钠试液4滴，放冷（必要时滤过），加丙酮8滴，即发生浑浊。

（2）取本品约5mg，加稀盐酸2mL搅拌，加漂白粉少量，即显樱红色。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》320图）一致。

（4）取本品约0.1g，加水20mL，缓缓加热溶解后，加硝酸0.5mL，冷却，放置10分钟，滤过，滤液显氯化物的鉴别（1）反应（2010年版药典二部附录Ⅲ）。

检查

有关物质

取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸药根碱对照品和盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含0.1mg的溶液，分别作为对照品溶液（1）和（2）；精密量取供试品溶液2mL和对照品溶液（1）和（2）各10mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照品溶液（2）1mL，用供试品溶液稀释至10mL，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至2.8）－乙腈（75：25）为流动相；检测波长为345nm。取系统适用性试验溶液10μL，注入液相色谱仪，巴马汀峰与小檗碱峰间的分离度应符合要求。另取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使小檗碱色谱峰的峰高约为满量程的25%。精密量取对照溶液与供试品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中，如有与药根碱峰和巴马汀峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过1.0%；其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中小檗碱峰的峰面积（2.0%）。

氰化物

取本品0.50g，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧF第一法），应符合规定（合成品）。

有机腈

取研细的本品约0.25g，精密称定，置25mL具塞锥形瓶中，加无水乙醚5mL，振摇5分钟，用垂熔漏斗（G5）滤过，用无水乙醚洗涤3～4次（每次2mL），合并滤液与洗液，浓缩至约0.5mL，作为供试品溶液；另取胡椒乙腈对照品适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ B）试验，吸取对照品溶液10μL与供试品溶液全量，分别点于同一硅胶G（厚度0.5mm）薄层板上，以苯－冰醋酸（25：0.1）为展开剂，展开，晾干，喷以5%钼酸铵硫酸溶液，在105℃加热10～20分钟，检视，供试品溶液在与对照品溶液所显主斑点的相应位置上，不得显杂质斑点（合成品）。

水分

取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，含水分不得过12.0%。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.2%（提取品）或0.1%（合成品）。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十（合成品）。

含量测定

取本品约0.3g，精密称定，置烧杯中，加沸水150mL使溶解，放冷，移置250mL量瓶中，精密加重铬酸钾滴定液（0.01667mol/L） 50mL，加水稀释至刻度，振摇5分钟，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液100mL，置250mL具塞锥形瓶中，加碘化钾2g，振摇使溶解，加盐酸溶液(1→2)10mL，密塞，摇匀，在暗处放置10分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液2mL，继续滴定至蓝色消失，溶液显亮绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL重铬酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于12.39mg的C20H18ClNO4。

类别

抗菌药。

贮藏

密封保存。

制剂

（1）盐酸小檗碱片（2）盐酸小檗碱胶囊

版本

《中华人民共和国药典》2010年版

药物说明

简介

小檗碱对溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。小檗碱的盐酸盐（俗称盐酸黄连素）已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。中医常用黄连、黄柏、三颗针及十大功劳等作清热解毒药物，其中主要有效成分即小檗碱。

药理作用

抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌。脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。

药代动力学

口服吸收差。注射后迅速进入各器官与组织中，血药浓度维持不久。肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。药物分布广，以心、骨、肺、肝中为多。在组织中滞留的时间短暂，24小时后仅剩微量，绝大部分药物在体内代谢清除，48小时内以原形排出仅占给药量的5%以下。近据报导，认为本品能使菌体表面的菌毛数量减少，使细菌不能附着在人体细胞上，而起治疗作用。本品对螺旋杆菌也有作用，而能使胃炎、胃及十二指肠溃疡减轻。

适应症

主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效。近来还发现本品有阻断α-受体，抗心律失常作用。

用法用量

口服一次0.1-0.3g，一日3次。外用及局部应用药物浓度为0.6-1.0%。严禁静脉给药。

不良反应

1、口服不良反应较少，偶有恶心、呕吐、皮疹和药热，停药后即消失。

2、静脉注射或滴注可引起血管扩张、血压下降、心脏抑制等反应，严重时发生阿斯综合征，甚至死亡。中国已宣布淘汰盐酸小檗碱的各种注射剂。少数人有轻度腹或胃部不适,便秘或腹泻.

禁忌

虽然儿童可以应用，但遗传性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的儿童属禁忌，因本品可引起溶血性贫血以致黄疸。

制剂

盐酸小檗碱片：（1）0.05g；（2）0.1g口服，一次0.2-0.4g，一日3次。

抗心律失常，一次0.6-1g，一日3次。

片剂：每片0.025g；0.05g；0.1g。

胶囊剂：每胶囊0.1g。

临床研究

降血脂研究

中国国科学家与临床医师联手，从分子水平揭开了小檗碱（黄连素）降低血中胆固醇和甘油三酯的奥秘。研究成果近日发表在世界权威杂志《自然医学》（《NatureMedicine》）上，受到国际同行的高度重视和评价，这是发掘祖国医药宝库中的一个重要事件，标志着中国天然药物研究正逐步获得领先世界的成就。

在国家自然科学基金委员会的大力支持下，由中国医学科学院医药生物技术研究所所长蒋建东博士领导的课题组经过多年攻关，从基因序列、细胞、动物实验以及临床治疗等多个层面和角度，对小檗碱降低血中胆固醇和甘油三酯的药理作用、药效和分子机理进行了系统研究。他们发现，小檗碱是在基因转录后水平上，通过作用于3'UTR区域稳定低密度脂蛋白受体的mRNA（信使核糖核酸）来降低血脂的，与目前使用的他汀类降血脂药物的作用机理完全不同。这在理论上为寻找新型降血脂药物提供了新的分子靶点。

临床研究表明，口服小檗碱（三个月每日1克）可以使高血脂病人的胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降20%～35%，这一结果进一步被高血脂金色仓鼠模型动物实验所证实。课题组骨干、南京市第一医院魏静医师和来自美国加州帕拉尔托荣军医院的华裔科学家刘敬文博士均表示，小檗碱可能成为他汀类药物的替代药，并有望用于与他汀类药物联合治疗心血管疾病。

治疗糖尿病

据《糖尿病》杂志8月刊的一篇报道称，对鼠的研究结果表明，从植物提炼的小檗碱可能通过刺激一磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶活性来减少体重，改善葡萄糖耐量。韩国汉城国立大学的JaeB.Kim博士和他的同事们写道，前期工作表明，东方本草的重要成分之一小檗碱对肥胖和糖尿病有正面作用。为进一步调查，研究者给肥胖和糖尿病小鼠服用小檗碱，结果，在不改变饮食的情况下，些小鼠体重减少，葡萄糖耐量显著改善。

此外，小檗碱还可减少高脂肪饮食的Wistar鼠的体重和血浆甘油三酯，并改善胰岛素活性。进一步实验显示，小檗碱可激活脂肪细胞和肌细胞的AMP激酶，诱导与其活性有关的不同代谢的影响。

研究者称，小檗碱可有效增加脂肪燃烧，同时，还可减少脂肪合成。

糖尿病治疗

据《糖尿病》杂志8月刊的一篇报道称，对鼠的研究结果表明，从植物提炼的小檗碱可能通过刺激一磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶活性来减少体重，改善葡萄糖耐量。韩国汉城国立大学的JaeB.Kim博士和他的同事们写道，前期工作表明，东方本草的重要成分之一小檗碱对肥胖和糖尿病有正面作用。为进一步调查，研究者给肥胖和糖尿病小鼠服用小檗碱，结果，在不改变饮食的情况下，这些小鼠体重减少，葡萄糖耐量显著改善。

调节血脂

天然药物成分小檗碱不仅可用于细菌性痢疾的治疗，而且被发现具有调节血脂的作用。这项由中国医学科学院医药生物技术研究所领导的综合研究项目“小檗碱治疗高胆固醇血症的基础、临床研究及类似物或前药的开发”不久前获得第七届“德彪-CCRF中国奖”一等奖。植物药物黄连的有效化学单体成分小檗碱在我国应用于临床已有很长时间，主要作为非处方药物治疗细菌性痢疾。该所研究组及参加单位在工作中发现：小檗碱在体外能显著上调肝细胞低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。进一步的研究显示，小檗碱的作用是在转录后水平，通过激活细胞的胞外信号调节激酶来发挥作用，与目前临床常用的他汀类降胆固醇药物机理完全不同。临床应用表明，小檗碱用于治疗高血脂患者疗效良好，还适用于肝功能障碍的病人，安全性好，无他汀类药物的不良反应。这项研究结果发表后被欧美多个研究单位和医院证实，并受到国内外病人的接受和好评，使小檗碱成为很有前景的降血脂药物。

项目组的专家表示，这一药物新作用的再发现，为中国传统药物小檗碱赋予了全新的意义和价值。目前，小檗碱的工作正在深入进行中，并进一步注重新改造的优化物，探索在该领域理论与应用上的突破。

盐酸胶囊制剂

英文名BerberineHydrochlorideCapsules，西医药物。

药理作用

本品为抗菌药。抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑制作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、志贺菌属、伤寒杆菌、白喉杆菌等具有较强抑制作用。对阿米巴原虫也有一定作用。本品为胶囊剂。

动力学

口服吸收差。

适应症

用于敏感病原菌所致的胃肠道感染。

用法用量

口服一次0.1～0.3g，一日3次。

不良反应