尼可地尔

药品

尼可地尔，化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C8H9N3O4，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。

化合物简介

基本信息

中文名称：尼可地尔

化学名称：N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯

英文名称：nicorandil

CAS号：65141-46-0

EINECS号：265-514-1

分子式：C8H9N3O4

分子量：211.175

精确质量：211.05900

PSA：97.04000

LogP：0.72

物化性质

密度：1.331 g/cm3

熔点：92ºC

沸点：456.7ºC at 760 mmHg

闪点：230ºC

折射率：1.548

外观：白色或灰白色粉末

溶解性：微溶于水，极微溶于丙酮，溶于醇类

分子结构数据

1、摩尔折射率：50.36

2、摩尔体积（cm3/mol）：158.6

3、等张比容（90.2K）：432.5

4、表面张力（dyne/cm）：55.2

5、极化率（10-24cm3）：19.96

计算化学数据

1、疏水参数计算参考值（XlogP）：无

2、氢键供体数量：1

3、氢键受体数量：5

4、可旋转化学键数量：4

5、互变异构体数量：2

6、拓扑分子极性表面积：97

7、重原子数量：15

8、表面电荷：0

9、复杂度：228

10、同位素原子数量：0

11、确定原子立构中心数量：0

12、不确定原子立构中心数量：0

13、确定化学键立构中心数量：0

14、不确定化学键立构中心数量：0

15、共价键单元数量：1

用途

抗心绞痛药。有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛的作用。用于各种心绞痛。

发展

烟浪丁系由日本中外制药、三菱油化药品厂于1978年试制成功，1981年用于临床研究，1982年有了国际通用名称Nicorandil，1983年载入美国新药年鉴《心血管药物》第一卷，已经完成动物实验，药理毒性试验及临床试验等项研究工作。并达到实用阶段，1984年初在日本上市。目前市场上销售的烟浪丁商品名称包括：Ikorel （在英国，澳大利亚和欧洲大部分地区）， Dancor （瑞士）， Zynicor（在印度），Aprior（菲律宾）、Sigmart（在日本，韩国和台湾）、欣地平（中国大陆-西安汉丰）。

药理作用

抗心绞痛药。本品属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。本品还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

1、冠状血管扩张作用

以兰格德夫犬为实验动物，在正常灌流压下，较细的冠状动脉扩张，而在低灌流压下所导致缺血时较粗的冠状动脉血管扩张。另外，对未麻醉犬静脉注射时，较粗的冠状动脉的扩张依赖于给药量而与血流量无关。

2、对冠脉血流量的作用

（1）对麻醉开胸犬静脉注射或在十二指肠内给以尼可地尔，冠脉血流量的增加及持续与本制剂的剂量有依赖性。使用苏醒犬、犬的心肺标本、兰格德夫犬样本进行试验也得到同样的结果。

（2）对6例无左冠状动脉狭窄及左心室收缩异常的患者单次给以尼可地尔5mg，在实施右心房起搏使心率增加至120次/分以及未实施起搏的条件下，测定冠脉血流量（持续热稀释法），结果显示出在任何心率下均有明显增加（118-120%）。

3、缓解冠状血管痉挛作用

以冠状动脉部分狭窄的犬作实验，尼可地尔可以抑制周期性冠血流量的减少以及心电图的ST上升，在小型猪的冠状动脉内给以醋甲胆碱或去甲肾上腺素引起的冠状血管痉挛也可得以抑制。

4、对心脏血流动力学的作用

（1）对麻醉开胸犬静脉注射尼可地尔，血压的降低依赖于给药量，但程度轻微，在使冠状血管阻力显著降低的用量下，不影响心率、心肌收缩力、心肌氧消耗以及房室传导时间。

（2）对6例无左冠状动脉狭窄及左心室收缩异常的心绞痛患者单次给以本品（相当于尼可地尔5mg），主动脉压及血压-心率乘积无明显变化。

作用机理

在体外实验条件下，是通过使冠状血管平滑肌的鸟苷酸环化酶活化导致环鸟苷酸的产生量增加，从而引起冠状血管扩张，与其他亚硝酸盐作用结果相似。另外，冠脉血流增加和冠状血管痉挛抑制的作用机理可通过细胞膜的超级化研究而得以阐明。

药动学

口服吸收快而完全，生物利用度为75%，服药后0.5～1小时血药浓度达峰值，半衰期（t1/2 ）约为1小时。主要分布在肝、心、肾、肾上腺及血液中。在体内经水解脱去硝基，代谢产物药理活性很小，主要从尿中排泄。

血清蛋白结合率

人血清体外试验结果表明，血清蛋白结合率为34.2-41.5%（尼可地尔浓度为1-100μg/mL）。

适应症

适用于冠心病，心绞痛的治疗。对于劳力型、自发型、梗死后或混合型心绞痛均有效。对伴有心房颤动、心脏扩大的心绞痛、对其他抗心绞痛药物需慎用的患者，可选用本品。

禁忌

1、对本品、烟酸过敏者禁用。

2、正在服用具有磷酸二酯酶5阻断作用的勃起障碍治疗剂（枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非水合物、他达拉非）的患者禁用。

用法用量

口服。一次1片，一日3次；症状改善不明显时可增加剂量：一次2片，一日3次。

不良反应

1、常见有头痛、头晕、耳鸣、失眠等反应，服用阿司匹林可减轻症状，否则应停药；出现皮疹等过敏反应时应停药。

2、胃肠症状：腹痛、腹泻、食欲不振、消化不良、恶心、呕吐、便秘等，偶见口角炎，可有氨基转移酶升高。

3、心血管系统：心悸、乏力、颜面潮红、下肢浮肿，还可引起反射性心率加快，严重低血压等反应。

4、肝功能障碍、黄疸（频度不明）：由于可能出现伴随AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP值上升的肝功能障碍、黄疸，应充分注意观察，如确认出现异常，应终止给药，采取适当的处置。

5、血小板减少（频度不明）：由于可能出现血小板减少，如确认出现异常，应终止给药，采取适当的处置。

6、口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡、消化管溃疡（频度不明）：由于可能出现口腔溃疡、舌溃疡、肛门溃疡、消化管溃疡，如出现上述症状时，应终止给药，采取适当的处置。

注意事项

1、慎用

（1）重症肝功能障碍的患者。　　

（2）青光眼患者。　

（3）高龄患者。

2、注意事项　　

（1）在服用本制剂初期，与服用硝酸酯、亚硝酸酯类药物相似可能会由于血管扩张作用而引起搏动性头痛，当出现这种情况时，要采取减量或中止给药等适当的处置。　　

（2）因本制剂同具有磷酸二酯酶5阻断作用的勃起障碍治疗剂（枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非水合物、他达拉非）并用能使降压作用增强，而导致血压过度下降，所以在服用本制剂前，应充分确认没有服用该类药物。此外，在服用本制剂期间及服用本制剂后，还应充分注意不要服用该类药物。

（3）取药时需指导患者将片刻从PTP包装中取出后服用、需指导患者在避湿阴凉处保存药物。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇用药的安全性尚未明确，孕妇或可能已怀孕的妇女最好不要使用本品。

儿童用药：

儿童用药的安全性尚未明确。

老年用药

因老年患者的生理功能一般较弱，容易出现副作用，应慎用，可从小剂量开始。

临床应用情况

冠心病：尼可地尔可以有效扩张正常冠脉和狭窄冠脉，增加冠脉血流。并能明显改善冠心病患者预后，减少全因死亡。

心绞痛：尼可地尔由于具有扩张冠脉、增加冠脉血流量而不增加心肌耗氧量、减轻心脏前后负荷等药理特性，故它对各型心绞痛的治疗均有明显疗效。临床试验证明一次口服尼可地尔可延长心绞痛病人运动至心绞痛发作和心电图ST段下降至1mm的时间，且用药量与延长的时间呈正相关，疗效可维持6h左右。它能控制心绞痛的发作，有效率达90%左右。随疗程延长，发作次数明显减少。

保护心肌细胞：尼可地尔可以减少钙内流，并且使基质舒张，容积增加，从而促进心里替呼吸和能量生成，模拟缺血预适应，保护心肌细胞。

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