尼洛替尼

抗肿瘤药

尼洛替尼（Nilotinib），别名尼罗替尼，是一种灰白色固体的化学品。分子式为C28H22F3N7O，分子量为529.51600。尼罗替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。

基本信息

中文名称：尼罗替尼

英文名称：nilotinib

英文别名：Nilotinib,AMN107,Tasigna; Nilotinib(AMN 107); its intermediates; AMN 107; Nilotinib (AMN-107)

CAS号：641571-10-0

分子式：C28H22F3N7O

化学结构：

分子量：529.51600

精确质量：529.18400

PSA：97.62000

LogP：6.50180

物化性质

外观与性状：灰白色固体

密度：1.36 g/cm3

折射率：1.65

储存条件：-20°C Freezer

尼洛替尼药品相关信息

尼洛替尼的来由

尼洛替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍，可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。同时还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。

尼洛替尼的药理作用

每天服用两次，尼洛替尼可以通过靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。

尼洛替尼的药动学

CML患者接受尼罗替尼50一1 200 mg qd或400～600 mg bid治疗，其达峰时间为3 h，连续给药8 d，血药浓度达稳态，400mg bid的稳态C.为3．6 wmol·L～；消除半衰期为15 h，稳态AUC比首次给药大2倍(qd)和3．8倍(bid)。尼罗替尼的主要代谢途径为氧化和羟基化，在血清中主要以原药形式存在，其代谢产物无生物活性。健康志愿者接受单剂量的尼罗替尼后，超过90%的本品在7 d内通过粪便排泄，其中69%为药物原形。

尼洛替尼的临床研究

在临床试验中，使用Tasigna治疗后，42%的对格列卫耐药的慢性期费城染色体阳性（Ph+）CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%的患者能够获得同样的效果。

基于一项关键的II期临床研究设计评价尼罗替尼口服制剂对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的临床试验所产生的积极结果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范围内首次批准诺华公司的强效和新颖的靶向治疗药尼罗替尼口服片剂(商品名：Tasigna)上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼(商品名：Glivec)治疗无效或不能耐受威胁生命的血癌慢性粒细胞白血病(CML)。

药物相互作用

在体外，尼罗替尼是CYP3A4，CYP2C8，CYI>2C9，CYP2D6和UGTlAl竞争性抑制剂，能使由这些酶消除的药物浓度升高。本品由CYP3A4代谢，CYP3A4的强抑制剂或诱导剂可显著升高或降低尼罗替尼的浓度。本品还是P-糖蛋白的底物，当本品与抑制P-糖蛋白的药物合用时，尼罗替尼的血药浓度可能会增加。

剂量规格

尼罗替尼300mg/片，400mg/片。

具体药品品种信息

【药品名称】:达希纳

【通用名】:尼洛替尼

【达希纳生产企业】:Novartis Pharma Stein AG

【达希纳规格】:200mg*28粒

强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。

在对现有治疗产生耐药的或者不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病患者中，达希纳的缓解率可达49% 。不会出现使用格列卫时出现的毒性反应。达希纳是一种新型的靶向肿瘤治疗药物，它对那些产生格列卫（伊马替尼）耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者疗效显著。每天服用两次，达希纳（尼洛替尼）可以通过靶向性地作用于bcr-abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。bcr-abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的，在患有CML的患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。

研发历程

慢性粒细胞白血病是四种最常见的白血病之一，在世界上所有的白血病病例中大约占15%。如果不治疗，CML将在三到五年的时间里，从初期（慢性期）经过一个过渡期（加速期）发展到急变期，从而迅速致命。而对于慢性粒细胞白血病患者，诺华公司2001年推出的格列卫（Gleevec）具有很好的疗效。该药通过攻击CML癌症细胞中的异常蛋白质bcr-abl来进行治疗的。但诺华认为格列卫还有改进的空间，终于研制出格列卫的更新产品——达希纳（尼洛替尼，Tasgina）。达希纳能更有效针对诱发癌症的bcr-abl基因及其变异基因。达希纳（尼洛替尼）的作用机理　诺华公司基于对格列卫（伊马替尼）bcr-abl复合物晶体结构的了解，合理设计了一种针对bcr-abl耐药突变的新型abl激酶抑制剂，在甲基哌啶部分加入新的结合基团，同时保留一个酞胺药效基团以保持对G1u286和AsP381的H键相互作用。这就是达希纳（尼洛替尼），是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂。体外研究显示，能够选择性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和格列卫耐药突变细胞的增殖和发育能力。达希纳（尼洛替尼）的使用效果　采用达希纳（尼洛替尼）治疗对于大多数晚期CML患者都是有效的。对于加速期的患者，总体血液学反应率（白细胞计数正常化）为72%，而细胞遗传学反应率（Ph染色体减少或消失）为48%。在急变期患者中，这两种反应率分别为39%和27%。

Ⅱ期临床研究表明，达希纳（尼洛替尼）对46%的具有格列卫抗药性的病人有效，且副作用更小，通常不会出现使用格列卫治疗时常见的毒性反应（例如液体潴留、体表水肿、体重增加）。达希纳（尼洛替尼）的不良反应　研究人员认为，达希纳（尼洛替尼）在总体上可以被很好地耐受。其常见的不良事件包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。此外，研究人员还观察到，使用达希纳通常不会出现格列卫（伊马替尼）治疗时常见的毒性反应（例如液体潴留、体表水肿、体重增加），或者极罕见的胸腔和心包积液。

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