希德

药品

希德（枸橼酸坦度螺酮片），适应症为1)各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症。2)原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。

成份

化学名称：(1R[sup]*[/sup], 2S[sup]*[/sup], 3R:, 4S[sup]*[/sup]) -N-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl-2, 3-bicyclo[2.2.1] heptanedi, carboximide dihydrogen citrate

结构式：

分子式：C21H29N5O2·C6H8O7

分子量：575.62

性状

适应症

1)各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症。

2)原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。

规格

10mg。

用法用量

通常成人应用枸橼酸坦度螺酮片的剂量为每次10mg，口服，每日3次。根据病人年龄、症状等适当增减剂量，但不得超过1日60mg或遵医嘱。

不良反应

调查总例数1451例中有150例(10.3%)出现不良反应及实验室检查值异常。主要的不良反应有嗜睡43例(3.0%)、步态蹒跚16例(1.1%)、恶心13例(0.9%)、倦怠感11例(0.8%)、情绪不佳11例(0.8%)、食欲下降10例(0.7%)。主要实验室检查值异常有AST(GOT)、ALT(GPT)升高。

（1）严重不良反应

肝功能异常、黄疸（＜0.1%）

因为会出现伴AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTP升高的肝功能异常、黄疸等，所以，应定期做肝功能检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

（2）其它不良反应

出现以下不良反应时，应根据需要采取减量或停药等适当处理。

禁忌

对本品中任何成份过敏者禁用。

注意事项

1. 慎重给药(下列病人慎重给药)

(1) 器质性脑功能障碍的病人（有可能增强本药的作用）

(2) 中度或严重呼吸功能衰竭病人（有可能使症状恶化）

(3) 心功能障碍的病人（有可能使症状恶化）

(4) 肝功能、肾功能障碍的病人（有可能影响药代动力学）

(5) 老年人（参考“老年患者用药”）

2. 重要注意事项

(1) 用于神经症病人时，若病人病程长(３年以上)，病情严重或其它药物(苯二氮䓬类药物)无效的难治型焦虑患者，本药可能也难以产生疗效。当1天用药剂量达60mg仍未见明显疗效时，应及时与医师联系，不得随意长期应用。

(2) 本药用于伴有严重焦虑症状的病人，难以产生疗效时，应慎重观察症状。

(3)本药可引起嗜睡、眩晕等，故应嘱病人在服用本药过程中不得从事伴有危险的机械性作业。

(4) 本药与苯二氮䓬类药物无交叉依赖性，若立即将苯二氮䓬类药物换为本药时，有可能出现苯二氮䓬类药物的戒断现象，加重症状，故在需要停用苯二氮䓬类药物时，须缓慢减量，充分观察。（参考“药物依赖性”）

3.其它注意事项

本药交给病人时，对PTP包装的药品，指导病人从PTP密封袋中取出药片服用。（据报告，有人因误咽PTP密封袋，导致锋利的锐角刺入食管粘膜，引起食管穿孔，纵膈窦炎等严重并发症。）

孕妇及哺乳期妇女用药

1. 只能在判断治疗的有益性超过危险性后，才可用于孕妇或有怀孕可能的妇女。（参考“生殖毒性”）

2. 最好不用于哺乳期妇女，不得已服药时应避免授乳。（参考“生殖毒性”）

儿童用药

尚无本药对早产儿、新生儿、婴儿、幼儿及小儿的安全性资料。

老年用药

对老年患者按照90mg/天(临床常用剂量的3倍)给药的药代动力学试验中，老年人的血中浓度高于青年人，故用于老年人时，从小剂量(例如，每次5mg)开始。

药物相互作用

药物过量

目前尚无本药过量的临床资料。

临床试验

一、综合内科

焦虑症：

在以内科和心理科焦虑病人为对象的安慰剂对比试验[参]4[/参]中，希德30mg/天给药组对焦虑症的改善率与安慰剂组有显著性差异。对焦虑反应、情绪低落、恶心、睡眠障碍、易疲劳感、全身倦怠等症状的改善度显著性优良或有显著性优良趋势。结果还证实了希德具有极高的安全性。

其他内科疾病：

对于以植物神经紊乱症为研究对象的一项研究试验[参]5[/参]中，希德30mg/天，治疗4周后经与安慰剂组比较，希德对植物神经紊乱病人的紧张感、焦虑感、食欲不振、食管狭窄感、四肢震颤、麻木感、关节痛等症状有显著改善。在以托非索泮50mg/d，tid，为对照的试验中，综合评价希德的有效率为64%，托非索泮为49%，两组有显著性差异，希德对焦虑反应、呕吐、食管狭窄感、腹泻、发冷出汗、头疼等症状有显著改善。

对于以原发性高血压为研究对象的安慰剂对照实验[参]6[/参]中，希德30mg/天给药组对于原发性高血压有显著改善，中度以上改善率为75％，而安慰剂组为30.8%。并且希德对于原发性高血压的心悸、胸痛、前胸部压痛感、焦虑反应、易疲劳感、倦怠感、失眠等有显著改善。

对于消化系统疾病（胃、十二指肠溃疡、过敏性肠道综合症等）的治疗，希德与安慰剂相比也有显著的优越性。在一项双盲安慰剂对照试验[参]7[/参]中，199例消化系统疾病患者（胃、十二指肠溃疡、过敏性肠道综合症等），给予希德30-60mg/天或安慰剂，治疗8周，结果表明病人显著改善率分别为希德组71.4%，安慰剂组9.1%，两组相比有显著性差异。希德对胃、十二指肠溃疡及以消化系统为主的焦虑反应有效，并且其不良反应发生低，与安慰剂组相比无显著性差异。

二、精神科

神经症：

在以87例精神科各种神经症病人为对象的开放试验[参]8[/参]中，希德的最终显著改善率为9.6%，中度以上改善率占45.8%，其中对焦虑症的改善率最高，对心因症、恐怖症等也有较高的改善率。87例病人发生不良反应为嗜睡5例，恶心4例、呕吐2例。另外对未接受苯二氮卓类药物治疗的病人改善率相对较高。

另外，在一项与地西泮的双盲随机对照实验[参]9[/参]中，有189例神经症病人入选，希德的治疗剂量为30mg/天，4-6周后，剂量增至60mg/天；地西泮的治疗剂量为6mg/天，逐渐增至12mg/天。两组病人接受治疗后，症状发生中度或显著改善的比率分别为希德组46%，地西泮组43%，两组相比没有显著性差异，但是希德组对于抑郁情绪的治疗要显著好于地西泮组。

广泛性焦虑症（GAD）：

北京大学精神卫生研究所的舒良等评价了希德治疗广泛性焦虑症的有效性和安全性[参]10[/参] ，国内五个临床药理基地对符合入组标准的广泛性焦虑症患者236例，采用随机、双盲双模拟、多中心、丁螺环酮对照的研究方法，其中希德组剂量30-60mg/天，疗程6周。结果表明临床总有效率两组无显著性差异，希德组的总有效率为73%，实验室检查发现希德对肝、肾功能的影响不明显。

希德与丁螺环酮相比，希德的受体选择性更高，因而在大剂量使用药物的情况下丁螺环酮的不良反应发生率相对要高[参]11[/参]。

精神分裂症

对于精神分裂症患者，采用希德进行辅助治疗，可改善患者某些类型的记忆功能。Sumiyoshi等人研究了希德对精神分裂症患者记忆功能的影响[参]12[/参]，11例精神分裂症患者，在接受稳定剂量的氟哌啶醇和比哌立登治疗的同时，给予希德30mg/天辅助治疗，治疗4周。结果发现，辅助有希德治疗的患者，语言记忆功能出现改善。

锥体外系症状

Yoshida等人考察了希德对迟发性运动障碍和帕金森症状的影响[参]13[/参]。在此项开放性研究中，有6例精神病患者由于服用抗精神病药物而出现锥体外系症状，给予希德治疗，剂量最高达120mg/天，治疗8周。结果表明希德对病人的帕金森症状改善有较好的效果。以上研究说明希德在一定程度上可以用于帕金森症状的治疗。

据国外文献报道，丁螺环酮大剂量使用时会使帕金森症状加重[参]14[/参]，因此对于伴有帕金森症状的患者，使用希德更安全。

药理毒理

药理作用

坦度螺酮是一种抗焦虑药，可选择性的作用于脑内5-HT1A受体。动物实验显示：坦度螺酮与地西泮有相当的抗焦虑作用。心身疾病动物模型试验显示，坦度螺酮可抑制下丘脑刺激所致升压反应和电休克应激负荷所致的血浆肾素活性升高，抑制心里应激负荷所致的胃溃疡发生和强制浸水应激负荷所致的食欲下降。

毒理研究

慢性毒性

对SD大鼠按3～140mg/kg连续给药12个月时，分别出现流涎、缩瞳、蛋白和血脂参数变动、体重增加受限、脑和脊髓神经细胞内、肾小管脂褐质样物质沉着、肺泡沫细胞积聚等。

遗传毒性

坦度螺酮Ames试验结果为阴性，在有代谢活化时哺乳动物细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性

一般生殖性试验中，对SD大鼠（雌雄）给药剂量达50mg/kg以上时出现性周期异常、受胎率下降、着床率减少、胎仔体重低下、但无胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。致畸敏感试验中，对SD大鼠给药剂量达80mg/kg以上时出现胎仔和幼仔体重降低，200mg/kg以上时出现波状肋骨增加，未见胎仔死亡。家兔给药剂量为150mg/kg以上时出现胎仔体重降低，未见胎仔死亡、畸形。围产期试验中，对SD大鼠给药剂量为50mg/kg以上时可见幼仔生后发育抑制。

致癌性

ICR小鼠经口给药20-180mg/kg连续18个月，SD大鼠经口给药10-90mg/kg连续24个月，未见肿瘤发生率升高。

药物依赖性

猴巴比妥依赖状态下单次给药的交叉依赖性试验、连续自行胃内给药试验、大鼠连续4周经口给药后停药1周的依赖性试验，未见精神依赖性和身体依赖性的结果。大鼠经口给药60和200mg/天对地西泮连续给药后停药时引起的体重减少无抑制作用，提示与苯二氮䓬类药物之间无交叉依赖性。

药代动力学

1. 血中浓度

(1) 健康成人一次口服20mg时，吸收迅速，0.8～1.4小时后达到最高血中浓度(2.9～3.2ng/mL)，其血中浓度半衰期约为1.2～1.4小时。基本不受进食影响。

(2) 健康成人每次10mg，每日三次，5天连续口服时，血中浓度与一次口服时相同，无蓄积性。

(3) 心身疾病或神经症的病人给药时，血中浓度与健康成人相同，吸收迅速，无蓄积性。

2. 代谢-排泄

本药迅速分布在组织中，以肝脏和肾脏中分布浓度较高，在脑中也有分布。本药的主要代谢途径为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的羟基化。

给健康成人口服[sup]14[/sup]C-坦度螺酮，7天以后，70%从尿中排泄，21%从粪中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄时，基本完全被代谢。粪中坦度螺酮仅为0.3～0.5%，大部分经代谢后排泄到胆汁中。