希爱力

希爱力(他达拉非)是美国礼来制药研发的，2004年在中国获批上市，2021年被意大利药企美纳里尼收购。希爱力是PDE-5抑制剂，是美国FDA和CFDA批准的唯一长效PDE-5抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)口服PDE-5抑制剂被多个国家和地区的医学指南推荐作为ED的一线治疗药物(如美国、欧洲、中国、日本等)。

成份

本品主要成分为他达拉非

化学名称：

6-（1,3-苯并间二氧戊环-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,（6R, 12aR）-吡嗪并[1'2':1,6]吡啶并[3,4-b] 吲哚-1, 4-二酮

化学结构式：

分子式：C22H19N3O4

分子量：389.41

性状

2.5mg 片为淡橙黄色，杏仁状，一面标有“C 2 1/2”字样。

5mg 片为黄色，杏仁状，一面标有“C 5”字样。（在中国市场上市）　

10mg 片为淡黄色，杏仁状，一面标有“C 10”字样。

20mg 片为黄色，杏仁状，一面标有“C 20”字样。（在中国市场上市）

适应症

治疗勃起功能障碍。

规格

2.5mg片为淡橙黄色，杏仁状，一面标有“C 2 1/2”字样。

5mg片为黄色，杏仁状，一面标有“C 5”字样。（在中国市场上市）

10mg片为淡黄色，杏仁状，一面标有“C 10”字样。

20mg片为黄色，杏仁状，一面标有“C 20”字样。（在中国市场上市）

用法用量

服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。

按需服用希爱力：

· 推荐剂量起始为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg效果不显著，可以服用20mg。

· 可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。

每日一次服用希爱力：

· 每日一次服用希爱力的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。

· 依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用希爱力的剂量增加至5mg。

应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。

不良反应

通常报道最多的副反应是头痛和消化不良，其他常见的不良反应有背痛、肌痛、鼻咽炎、鼻充血和面部潮红等。　

禁忌

临床研究显示，他达拉非能增强硝酸盐药物的降压作用。因此，正在服用任何形式的硝酸盐药物的患者严禁服用他达拉非片。

已知对他达拉非过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎。

注意事项

因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况

以下人群不建议用他达拉非：

· 至少90天内曾发生心肌梗死

· 不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛

· 过去6个月内曾发生纽约心脏病协会诊断标准2级或更高级别的心力衰竭

· 未控制的心律失常，低血压（<90/50 mm Hg）或未控制的高血压（>170/100 mm Hg）

· 过去6个月内曾发生卒中

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇

妊娠分类B（FDA妊娠安全分类）——他达拉非并不适用于女性。并没有在妊娠妇女中对他达拉非片进行充分的、良好对照研究。在大鼠和小鼠中进行的动物生殖研究声明，没有危害胎儿的证据。

非致畸作用——动物生殖研究声明，在器官形成期内给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非，暴露水平到达推荐的最大人类剂量（MRHD）的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在两项大鼠围产期/产后发育研究的其中一项研究中，给予母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHD的10倍以上时，出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC，在剂量超过MRHD的16倍时，发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖表现。（见“药理毒理”）

哺乳期妇女

他达拉非片不能用于女性。尚不清楚他达拉非在人体中是否会通过乳汁分泌。虽然他达拉非或他达拉非的某些代谢产物会通过乳汁分泌，但动物乳汁中的药物水平不能准确的预测人类乳汁中的药物水平。

儿童用药

他达拉非片不能用于儿童患者，18岁以下患者尚未建立安全性和有效性。

老年用药

在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有25%为65岁及以上的患者，3%为75岁或以上患者。65岁以上的受试者，与较年轻的受试者相比，没有观察到有效性或安全性的总体差异，因此无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感（见“药理毒理”）。

药物相互作用

与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性

硝酸盐类药物——临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见“禁忌”，“用法用量”及“药理毒理”）。

α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪或坦洛新合用的临床药理学进行了研究（见“注意事项”，“用法用量”及“药理毒理”）。

抗高血压药——PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合用后，相对于安慰剂，血压略有降低（见“注意事项”及“药理毒理”）。

酒精——酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见“注意事项”及“药理毒理”）。

其它药物对他达拉非片的作用

（见“用法用量”及“注意事项”）。

抗酸剂——抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。

H2拮抗剂（如尼扎替丁）——与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。

细胞色素P450抑制剂——他达拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代谢。研究表明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。

CYP3A4（如酮康唑）——相对于他达拉非20 mg单独给药，CYP3A4的选择性强抑制剂酮康唑（400 mg/天）能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%，Cmax增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药，酮康唑（200 mg/天）能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%，Cmax增加15%（见“用法用量”）。

尽管未对特定的相互作用进行研究，其他CYP3A4抑制剂，如红霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能会增加他达拉非的暴露水平。

HIV蛋白酶抑制剂——里托那韦（500 mg或600 mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制剂，相对于20 mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%，Cmax降低30%。利托那韦（200 mg每天两次），相对于他达拉非20 mg单用，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%，Cmax无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究，其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会增加他达拉非的暴露水平（见“用法用量”）。

细胞色素P450诱导剂——研究表明，能够诱导CYP3A4的药物，可以降低他达拉非的暴露水平。

CYP3A4（如利福平）——利福平（600 mg/天），是CYP3A4诱导剂，与他达拉非10 mg单独给药相比，能使他达拉非的AUC降低88%，Cmax降低46%。尽管未对特定的相互作用进行研究，其他CYP3A4诱导剂，如卡马西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能会降低他达拉非的暴露水平。无需调整剂量。他达拉非与利福平或其他CYP3A4诱导剂同时给药导致的暴露水平降低，会降低每日一次服用他达拉非片的疗效，而疗效降低的幅度是未知的。

他达拉非片对其它药物的作用

阿司匹林 — 他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。

细胞色素P450底物— 对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明，他达拉非不会抑制或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

CYP1A2（如茶碱）— 他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱合并给药时，会轻微增加茶碱引起的心率加快（3次/分钟）。

CYP2C9（如华法令）—他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响，对华法令引起的凝血酶原时间的改变也无影响。

CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他汀） — 他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。

P-他蛋白（如地高辛）— 他达拉非（40 mg每日一次）联合给药10天，在健康受试者中对地高辛（0.25 mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。

药物过量

在健康受试者单次剂量达500mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。

药理毒理

作用机制

性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮(NO)介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP）。cGMP导致平滑肌松弛，增加了流入阴茎海绵体的血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可以通过增加cGMP的量增强勃起功能。他达拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激发局部释放一氧化氮，因此如无性刺激，他达拉非就不会对PDE5产生抑制。

体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。

体外研究表明，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10000倍以上。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的约700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE8，PDE9和PDE10高9000倍以上。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE11A1高14倍，比PDE11A4高40倍，这是PDE11已知四种形式中的两种。PDE11是一种在人类前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中发现的酶。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗范围内的浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理学作用和临床影响并不明确。

药代动力学

对血压的影响

与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8 mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6 mmHg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。

与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响

临床药理学研究表明，他达拉非（5~20 mg）可增强硝酸盐的降压作用。因此，服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片（见“禁忌”）。

他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见“禁忌”）。

与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响

6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见“用法用量”及“注意事项”）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。

多沙唑嗪——进行了3项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。

与抗高血压药物合并给药时对血压的影响

胺碘酮——一项研究评估了胺碘酮（5 mg，每日一次）与他达拉非10 mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为3/2 mmHg。一项类似的研究使用他达拉非20 mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。

血管紧张素II受体阻滞剂（使用或不使用其它抗高血压药物）——这项研究评估了血管紧张素II受体阻滞剂与他达拉非20 mg的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素II受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的成分之一，或多药抗高血压方案的一部分。给药后，动态血压测定发现，他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差异为8/4 mm Hg。

苄氟噻嗪——一项研究评估了苄氟噻嗪（2.5 mg，每日一次）与他达拉非10 mg的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10 mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为6/4 mmHg。

依那普利——一项研究评估了依那普利（10~20 mg，每日一次）与他达拉非10 mg的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10 mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为4/1 mmHg。

美托洛尔——一项研究评估了缓释美托洛尔（25~200 mg，每日一次）与他达拉非10 mg的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非10 mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为5/3 mmHg。

与酒精同时给药时对血压的影响

酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7g/kg，相当于体重为80 kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10 mg，而另一项研究为20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20 mg与较低剂量的酒精合用时（0.6g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4 盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。

他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。

对运动应激测试的影响

一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝化甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。

对视力的影响

采用Farnsworth‑Munsell 100‑hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40 mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1%的患者）。

对精子特征的影响

在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10 mg他达拉非的6个月研究，以及20 mg他达拉非的9个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在20 mg他达拉非给药6个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10或20 mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。

对心脏电生理的影响

在90名年龄为18~53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究，评价100 mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (Fridericia QT校正)变化为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (个体QT校正)变化为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100 mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。

贮藏

常温（10~30℃）保存。将药品置于儿童触及不到的地方。

包装

铝塑包装。

2.5mg: 14片/盒，28片/盒

5mg: 14片/盒，28片/盒

10mg: 4片/盒

20mg: 1片/盒，2片/盒，4片/盒，8片/盒

有效期

36 个月

生产企业

Eli Lilly and Company Ltd