帕洛诺司琼

药品

帕洛诺司琼是由Helsinn Healthcare公司研制的选择性5-羟色胺3受体(5-HT3)拮抗剂。临床用于预防在实施中度或重度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。

成分

本品主要成分为盐酸帕洛诺司琼。

性状

（1）盐酸帕洛诺司琼注射液：无色的澄明液体。

（2）盐酸帕洛诺司琼胶囊：白色或类白色粉末或颗粒。

适应症

本品用于预防中、重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐。

规格

（1）盐酸帕洛诺司琼注射液：5ml：0.25mg（以C19H24N2O计）。

（2）盐酸帕洛诺司琼胶囊：0.5mg（按C19H24N2O计）。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

盐酸帕洛诺司琼胶囊：

成人推荐剂量为：化疗前约1小时，单剂量口服本品0.5mg（一粒）。

盐酸帕洛诺司琼注射液：

推荐剂量为，化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。

不良反应

1、心血管系统：发生率1％：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率<1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT间期延长。多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

2、皮肤：发生率<1%：过敏性皮炎、出疹。

3、听力和视力：发生率<1%：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

4、胃肠系统：发生率1％：腹泻；发生率<1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。全身：发生率1％：体弱；发生率<1%：疲劳、发热、潮热和流感样症状。

5、肝脏：发生率<1%：一过性、无症状的AST和/或ALT、胆红素升高。主要发生于高催吐化疗的患者。代谢：发生率1％：高钾血症；发生率<1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲减退和厌食。

6、骨骼肌肉系统：发生率<1%：关节痛。

7、神经系统：发生率1％：头晕；发生率<1%：困倦，失眠，情绪亢进，感觉异常。

8、精神系统：发生率1％：焦虑；发生率<1%：欣快感。

9、泌尿系统：发生率<1%：尿潴留。

10、血管系统：发生率<1%：静脉变色、静脉扩张。

禁忌

禁用于已知对该药物或药物中任何组份过敏的患者。

注意事项

1、过敏反应可能发生于对其它选择性5-HT3受体拮抗剂过敏者。

2、在国外临床试验所研究的剂量水平下，帕洛诺司琼未观察到引起有临床意义的QTc间期延长。

3、在221例健康成年男性和女性志愿者中进行的一项双盲、随机、平行、安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星）的完整的QT/QTc研究中，评估了帕洛诺司琼对QTc间期的影响。结果显示在0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量下均未观察到对QTc间期以及其他ECG的影响，也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它5-HT3受体拮抗剂使用信息，对于伴随使用延长QT间期药物，以及有或可能发展为QT间期延长的病人，应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性QT综合症患者、服用抗心律失常或其它药物可导致QT间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。

4、盐酸帕洛诺司琼注射液不能跟其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：尚未在妊娠期妇女中进行充分的随机对照临床试验，也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕洛诺司琼，因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚，故怀孕期间应慎用本品。帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物经人体乳汁排泄，对乳儿有潜在的严重不良反应，且在大鼠致癌作用研究发现有潜在致癌作用。因此，应充分考虑使用药物的必要性之后，来决定是否停止哺乳或停止用药。

6、儿童用药：18岁以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未经研究确定。

7、老年用药：据文献报道：帕洛诺司琼在1374名成年癌症患者的临床研究中，其中316（23％）例≥65岁，71（5％）例≥75岁。除某些老年个体较为敏感外，帕洛诺司琼用于老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面无差别。因此，老年患者用帕洛诺司琼无需调整剂量和特殊监护。

8、药物过量：尚无已知的帕洛诺司琼的解毒剂。因此药物过量时应该用支持疗法。主要中毒症状为惊厥、喘息、肤色苍白、发绀，虚脱。

药物相互作用

1、体内帕洛诺司琼通过肾排泄和多种CYP酶参与的代谢两种途径进行消除。体外进一步研究表明，帕洛诺司琼既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5（CYP2C19未研究）的抑制剂，也不诱导CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，与帕洛诺司琼产生明显的临床药物相互作用的可能性很低。

2、健康志愿者单剂量静脉给予0.75mg帕洛诺司琼和稳态口服胃复安（每天4次，每次10mg)的研究中，未发现明显的药代动力学影响。

3、同时给予抗酸剂美乐事（Maalox®液体30mL），对健康受试者口服0.75mg单剂量帕洛诺司琼胶囊后的吸收或药代动力学没有影响。

4、临床研究表明，本品口服可安全地与以下药物合用：化疗药，全身性糖皮质激素，止痛剂，包括功能性胃肠道素乱、酸相关性疾病的胃肠道紊乱用药，以及止吐药。

5、鼠肿瘤模型研究表明，帕洛诺司琼不会抑制所研究的五种化疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿糖跑苷、阿霉素和丝裂霉素C）的抗肿痛活性。

药理毒理

药理

帕洛诺司琼为亲合力较强的5-HT3受体选择性拮抗剂，对其他受体无亲和力或亲和力较低。5-HT3受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围的迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT再激活迷走传入神经的5-HT3受体，产生呕吐反射。

毒理

1、致癌性：CD-1小鼠的104周致癌性研究中，动物经口给予10、30、60mg/kg/d的帕洛诺司琼，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。最高试验剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆AUC）大约是人推荐口服剂量0.5mg产生暴露量（AUC=49.7ng·h/mL)的90-173倍。在SD大鼠104周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛诺司琼，最高给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆AUC）分别为人推荐给药剂量暴露量的82倍和185倍。使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升；而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺C-细胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的发病率上升。

2、致突变性：细菌Ames试验：中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序DNA合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变毒性。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。

3、生殖毒性：大鼠口服给药剂量为60mg/kg/d（按体表面积计算，约为人推荐口服剂量的921倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖力均无影响。

药代动力学

以下来自国外研究文献：

1、吸收帕洛诺司琼口服给药后吸收良好，绝对生物利用度达97%。健康受试者使用缓冲溶液单剂量口服后，帕洛诺司琼平均峰浓度（Cmax)和浓度-时间曲线下面积（AUCo-∞）在3.0-80μg/kg剂量范围内与剂量成正比。

2、36名健康的男性和女性受试者单剂量口服盐酸帕洛诺司琼胶囊0.5mg后。帕洛诺司琼最大血药浓度（Cmax)为0.81±1.66ng/mL(平均值土SD)，达峰时间（Tmax)为5.1±1.7小时。女性受试者（n=18)的平均AUC和平均Cmax分别比男性受试者（n=18）高35%和26%

3、12名癌症患者于化疗前1小时单剂量口服帕洛诺司琼0.5mg，Cmax为0.93±0.34ng/mL，Tmax为5.1±5.9小时。癌症患者的AUC比健康受试者的AUC高30%。现将癌症患者和健康受试者口服帕洛诺司琼0.5mg单剂量后的平均药代动力学参数进行比较。

4、交叉试验：比较高脂肪食物不影响口服帕洛诺司琼的Cmax和AUC。因此，服用盐酸帕洛诺司琼胶囊可不考虑食物影响。

5、分布：帕洛诺司琼的表观分布容积约8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约62%。

6、代谢：帕洛诺司琼通过多种途径消除，约50%代谢成两种主要代谢物：N-氧化-帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物各自拮抗5-HT3受体的活性不到帕洛诺司琼的1%。体外代谢研究表明：以CYP2D6为主要代谢酶，其次CYP3A和CYP1A2也参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6底物的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差异。

7、清除：6名健康受试者单剂量口服[14C]-帕洛诺司琼0.5mg后，总放射物中有85%-93%经尿排泄，5%-8%经粪便排泄。经尿排泄的帕洛诺司琼原型药物约占给药量的40%。服用盐酸帕洛诺司琼胶囊0.5mg的健康受试者中，帕洛诺司琼的终末消除半衰期（t1/2为37±12小时（平均值士SD)，而癌症患者中的消除半衰期（t1/2）为48±19小时。健康受试者单剂量静脉注射约0.75mg帕洛诺司琼后，帕洛诺司琼总体清除率为160±35mL/h/kg(平均值±SD)。肾清除率为66.5±18.2mL/h/kg。

8、老年患者：临床研究结果显示，健康的老年受试者口服0.75mg单剂量帕洛诺司琼之后系统暴露量（AUC）相似，但是≥65岁的受试者较<65岁的受试者的平均Cmax低15%。因此，老年患者无需调整剂量。

9、肾损伤患者：轻至中度肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数。静脉注射帕洛诺司琼后，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约28%。因此，不同程度的肾脏损伤患者均无需调整剂量。尚未在肾终末期疾病受试者中进行帕洛诺司琼的药代动力学研究。

10、肝损伤患者：与健康志愿者相比，肝脏损伤对帕洛诺司琼全身清除率无显著影响。因此，不同程度的肝脏损伤患者均无需调整剂量。

11、不同种族：对32名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，口服给予3-90μg/kg剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高26%，但不需要调整剂量。其他种族的帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。

12、性别：尽管给予0.5mg单剂量的盐酸帕洛诺司琼胶囊后，女性受试组较男性受试组的系统暴露量高26%-35%，但是无需针对性别调整剂量。

贮藏

密封。

有效期

24个月

执行标准

（1）盐酸帕洛诺司琼注射液：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH03482010。

（2）盐酸帕洛诺司琼胶囊：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH01032015。

化合物简介

基本信息

中文名称：帕洛诺司琼

中文别名：帕诺司琼(SS)；帕诺司琼;

英文名称：Palonosetron

英文别名：Palonosteron

CAS号：135729-56-5

分子式：C19H24N2O

结构式：

分子量：296.40700

精确质量：296.18900

PSA：23.55000

LogP：2.53230

物化性质

密度：1.27

沸点：470.4ºC at 760 mmHg

闪点：209.5ºC

折射率：1.645

蒸汽压：5.07EmmHg at 25°C

参考文献

[1] 帕洛诺司琼·摩贝化合物百科

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