异位内分泌综合征

医学病症名称

异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，引起内分泌紊乱的临床症状，这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如胃癌、肝癌、结肠癌，也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系统（弥散性神经内分泌系统）的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、嗜铬细胞瘤等。

治疗

手术切除原发肿瘤。原发瘤为良性者切除后即可恢复，原发瘤为恶性者预后多不良。

异位内分泌综合征简介

ectopic hormone syndrome

正常情况下不产生激素的组织，在增生或转化为肿瘤时，分泌某些肽类或胺类激素或激素样化学物质，在临床上引起相应的激素过多的综合征。有时由于肿瘤产生的异源激素的生物活性低（如激素前肽），不够引起临床症状。目前已发现的非内分泌肿瘤分泌的异源激素及内分泌肿瘤分泌的异种激素共有27 类、65种，它们所引起的类似相应激素过多的综合征，可以出现在原发肿瘤症状之前或早期或晚期，使诊断困难，容易漏诊，但是若能提高警惕，及时测定血或尿中某种激素或其代谢产物水平，测定肿瘤产生的某些酶或称为肿瘤标志的某些蛋白质（如甲胎蛋白），则均可作为诊断肿瘤的线索或肿瘤活动的指标。其预后取决于原发肿瘤，原发瘤为良性者预后好，原发瘤为恶性者预后不良。异位内分泌综合征的发病率尚无精确统计，估计不超过肿瘤病人的10％。

发病机理

肿瘤组织产生异源激素或异种激素的确切机制尚不清楚，目前提出的学说主要有以下几种。

基因学说

也叫脱抑制学说，是最早提出的较有说服力的学说,以为正常细胞的脱氧核糖核酸(DNA)是受调节基因抑制的，通过转录形成的信使核糖核酸(mRNA)只能产生正常的多肽激素，但当肿瘤细胞中合成某种肽类激素的蛋白质基因组的密码发生脱抑制时，则可产生另一种蛋白质或肽类激素。这一理论可以解释目前所发现的异位激素几乎都是多肽或糖蛋白类激素而设有类固醇激素和甲状腺素，但不能解释为什么某种肿瘤只产生某种异位激素。

内分泌细胞学说

认为分泌异位激素的肿瘤细胞来源于胚胎期与正常内分泌激素前体有关的细胞，它们本身具有分泌其他激素的能力，但在正常情况下无分泌激素的功能，一旦发生肿瘤时这种细胞退化为分化不良或胚胎期细胞，才重新具有分泌激素的能力。这些细胞有共同的组织细胞化学特性和超显微结构的特点，统称为APUD细胞系统, 它们来源于胚胎外胚层神经脊,分布于内胚层组织脏器如肺、胸腺、甲状腺、胃及小肠、胰、肾上腺中，这些脏器发生肿瘤时可以产生异位激素。

异常蛋白质合成学说

肿瘤细胞可合成有类似激素作用的某些异常蛋白质或肽类，如引起低血糖症的生长介素和引起红细胞增生的物质等。

癌基因－生长因子学说

目前已证实正常细胞也含有癌基因或原癌基因，某些癌基因的功能与内分泌功能密切相关，它们的产物类似生长因子、生长因子受体或其功能亚单位。癌基因激活异位激素的关系尚不清楚，可能只简单地提供对原始细胞增殖的刺激，然后出现分化异常，或细胞癌基因为染色体易位活化或其他机制激活内分泌基因的表达,这一学说可以解释非一般肿瘤(即非APUD细胞瘤)产生的异位激素,以及不同肿瘤可产生同一种异位激素的现象。

诊断与分类

诊断的关键是弄清楚异位激素和非内分泌肿瘤的关系。诊断要求符合：①非内分泌肿瘤合并内分泌综合征；②肿瘤合并有血或尿中某种激素水平异常增高；③测定的血或尿中的激素水平对生理反馈抑制无效；④肿瘤切除或放射治疗与化学治疗后激素水平下降；⑤证实肿瘤组织中有激素存在；⑥肿瘤组织体外培养可以继续合成激素；⑦肿瘤组织的瘤细胞内有该激素特异性的mRNA，瘤组织的正常细胞内则无该激素的mRNA；⑧排除其他可能的原因。

临床现已发现有许多种异位内分泌综合征，其临床内分泌表现及分泌的异位激素和原发肿瘤部位的分类见表。

临床较常见的异位内分泌综合征

主要有以下几种。

异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征

异位内分泌综合征中最常见者。在引起异位ACTH综合征的非内分泌肿瘤中,支气管肺癌主要是肺燕麦细胞癌占60％,其次胸腺肿瘤占15％,胰腺内分泌肿瘤占10％,其他如食管、胃、结肠、胆囊、肾、前列腺、乳腺、卵巢、肝和甲状腺的恶性肿瘤，嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤等均可引起。这种非内分泌瘤分泌的主要为大分子ACTH(约占35～70％)，生物活性比正常的小分子ACTH低，但两者的生物作用是一样的，都能刺激肾上腺皮质增生和分泌皮质醇。因此除原发肿瘤的症状外,尚有库兴氏综合征的临床表现,甚致其出现时间可早于原发肿瘤，突出的表现为皮肤色素沉着明显、血压高、浮肿、多毛和痤疮，但典型库兴氏综合征的多血质、向心性肥胖和皮肤紫纹则少见。实验室检查有明显的低血钾性碱中毒，血ACTH和皮质醇增高，尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排量增加，大剂量地塞米松试验不能抑制皮质醇的分泌，本征预后不好，治疗主要是手术切除其原发肿瘤。

异位低血糖综合征

不是由于胰岛素分泌异常引起的低血糖综合征，也是临床常见的异位内分泌综合征之一，许多肿瘤都能引起低血糖特别是来自中胚层的胸、腹腔巨大肿瘤，如间皮细胞瘤、神经纤维瘤、平滑肌瘤，也有恶性肿瘤，如纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、平滑肌肉瘤以及肝癌、肾癌、肾上腺皮质癌和卵巢癌等。这些肿瘤细胞合成生长介素，具有同胰岛素相似的降血糖作用，此外巨大肿瘤组织也消耗大量血糖，而产生低血糖症状。其临床表现与胰岛素瘤引起的低血糖发作相似，但此种病人空腹或低血糖发作时血胰岛素与 C肽水平不高。切除肿瘤后低血糖发作即消失。

异位抗利尿激素(ADH)综合征

也叫抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。能引起异位ADH分泌的肿瘤，最多见的为肺癌(约占40％)，其他有胸腺、胰、十二指肠、食管和乳腺的恶性肿瘤。异位 ADH具有同精氨酸加压素相同的生物作用,刺激肾小管回吸收水分,因此病人主要表现为水中毒和稀释性低钠血症、低渗透压的症状，倦怠无力、头痛、厌食、恶心呕吐,严重者当血钠低于120mmol/L(120mEq/L) 时可出现精神症状,如嗜睡、精神恍惚乃至惊厥昏迷。实验室检查血钠水平低、血浆渗透压低、尿钠排泄增多、尿比重高,血浆ADH水平升高。但诊断要注意与某些颅内疾病如脑瘤、脑外伤、脑血管病以及某些药物如吗啡、哌替啶（杜冷丁）、巴比妥类安眠药等刺激ADH分泌所引起的SIADH症相鉴别。除治疗原发肿瘤外，有水中毒症状者应严格控制水入量，适当补以高渗盐水和加强利尿以迅速提高渗透压，防止发生脑水肿。

异位甲状旁腺激素(PTH)综合征

主要表现为高钙血症引起的症状，如食欲减退、恶心、口渴多饮、多尿，严重者可有顽固性呕吐、脱水、思睡和神志障碍。已发现能引起高血钙的有肺、肾、膀胱、肝、结肠、睾丸和卵巢等恶性肿瘤,主要分泌PTH样多肽而引起异位高钙血症。诊断异位PTH引起的高钙血症的条件是:①恶性肿瘤病人同时出现血钙高、血磷低;②甲状旁腺功能正常;③无骨转移瘤和其他可引起血钙高的原因；④切除肿瘤后血钙可下降。异位 PTH综合征和原发性甲状旁腺功能亢进症不同，因其进展快、病程短,所以异位PTH综合征多无泌尿系统结石和明显的骨骼改变，因此对有任何下列表现的甲状旁腺功能亢进病人均提示有异位 PTH综合征之可能：血碱性磷酸酶增高而没有骨皮质骨膜下吸收的X射线改变;血氯水平低和血重碳酸盐高；高血钙对肾上腺皮质激素反应阳性；有体重减轻和贫血。

其他

此外，已报道能影响钙磷代谢的异位激素尚有前列腺素E2(PGE2)，在纤维肉瘤、肺癌和甲状腺髓样癌病人中可分泌PGE2，引起血钙高但血磷正常。另外支气管类癌、肺癌和乳腺癌病人可分泌异常降钙素，良性骨瘤和血管瘤病人有维生素 D抵抗（肿瘤性软骨病）均影响钙磷代谢。

参考书目

P.Felig,et al.，Endocrinology and Metabolism，2nd ed.，McGraw-Hill Book Co.，New York，1987.

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