张晓坤

厦门大学药学院教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授

张晓坤博士，厦门大学药学院院长，教授，博士生导师，兼任美国加利福尼亚州Burnham研究所教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授。

个人介绍

重要事件概述

张晓坤博士及其团队最近发现了一种神奇的小肽，这种肽能直接作用于Bcl-2，使Bcl-2从一个保护癌细胞免受程序性死亡的调控蛋白转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这项令人振奋的新发现，以特载文章的形式发表于国际著名杂志《癌细胞》（Cancer Cell，SCI影响因子23.858）最新一期刊物上，该发现将可能引发一种新型的癌症治疗模式，具有重大的意义。

2008年，张晓坤教授在著名期刊《Cancer cell》发表抗癌新见解，他发现的一个抗癌神奇小肽为癌症治疗开辟了一条崭新的道路，在《科学》杂志上报道了核受体Nur77在细胞核外与线粒体相作用的一条独特有效的诱导癌细胞凋亡的调控通路（Science 289: 1159-1164, 2000），开辟了核受体非基因型作用机制与功能的研究领域。张晓坤博士、教授，博士生导师，生物医学研究院前任院长，兼任美国加利福尼亚州Burnham研究所教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授。

人物经历

张晓坤

1982年毕业于厦门大学生物学系，

1982-1984年任厦门大学生物系研究助理，

1984-1986获中国政府奖学金

1989年获美国佛蒙特州大学生物化学博士学位，

1989-1992年美国加利福尼亚州Burnham学院跟随Magnus Pfahl博士开展博士后的工作，

1992-1993年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任研究助理，

1993开始在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院组建自己的实验室，任助理教授（assistant professor），

1999-2005年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任副教授，

1988年获美国 Cathy(凯茜)综合医院奖（Cathy General Hospital Award），

1990-1992年获得博士后奖学金，1993-1994年获得Concern Foundation Award，1999年其专利药Targretin被FDA批准应用于皮肤癌治疗，

2001年获得“杰出原创奖”（Wonderful Original Work）。

2006年升任教授。

2006年，张晓坤博士联合在美国和新加坡的著名学者许华曦博士、冯根生博士、郑立谋博士和洪万进博士于2006年在厦门大学成立生物医学研究院。研究院将瞄准国家人口与健康的重大需求，以生命科学和医学交叉领域的重大科学问题为主攻方向，围绕心脑血管疾病、糖尿病、肝病、癌症和烈性传染病等严重威胁我国人群健康的重大疾病，旨在建立世界一流生命科学研究机构、做出世界一流科研成果，极大地提高厦门大学的生命科学研究水平，培育新思想和创新型人才，并以此作为吸引来自政府和私人企业投资的重要基地。 2011年，厦门大学生物医学研究院与医学院药学系合并成立厦门大学药学院，张晓坤博士当选首任院长。

学术成就

研究领域

张晓坤教授长期从事核受体的基础研究和应用，主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。他在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表100余篇具有重要创见的研究论文。

过去十余年，他在美国承担了十余项科研项目，包括美国国立卫生院、美国军队和加州政府资助的癌症研究项目。

他在美国获得9项发明专利，在中国申请发明专利1项，其中有些已转化成有效的抗癌药物，如其专利药Targretin是世界上第一个针对RXR开发出来的药物，已被FDA批准应用于皮肤癌治疗，并在临床上广泛使用。近年，Targretin在临床上被证明对肺癌（III期临床）和乳腺癌（II期临床）也有很好的治疗效果。

研究发现

照片左起为：张晓坤教授、冯根生教授，中科院陈竺院士、张灼华教授。

厦大教授张晓坤及其团队发现，一种神奇的物质小肽，可以杀死癌细胞。7日，相关研究成果发表在国际著名杂志《癌细胞》上。

张晓坤博士是厦大生物医学研究院教授。他说，通过研究，可通过构象变化，将癌细胞的保护神Bcl-2转变为能杀死癌细胞的蛋白。而小肽能掌控人体内的Bcl-2，就如同一个开关一样，控制癌细胞的生死存亡，从而达到杀死癌细胞，治疗肿瘤的效果。他认为，通过这样的构象变化寻找新型治疗药物，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。

厦大研究人员进一步解释说，每个人都有“Bcl-2”这种蛋白质，“Bcl-2”的家族成员众多，有些控制细胞的“生”，有些则控制细胞的“死”，它们之间相互控制，取得平衡。在患上癌症后，人体会在肿瘤中大量制造“Bcl-2”，从而使癌细胞不死，但“Bcl-2”本身的遗传信息上同样具备能杀死癌细胞的功能，这种“生”与“死”之间角色的转换，就像开关一样控制着癌细胞。通俗地说，张晓坤及其团队的这一发现，就像一把能够开启“Bcl-2”这个控制癌细胞开关的“钥匙”，使之能启动杀死癌细胞的程序。

张晓坤博士及其团队发现的这种神奇的小肽直接作用于Bcl-2，使Bcl-2从一个保护癌细胞免受程序性死亡（细胞凋亡）调控转变为能够杀死癌细胞的蛋白。这项令人振奋的新发现，以特载文章（Featured Article）的形式发表于Cancer Cell，该发现将可能引发一种新型的癌症治疗模式，具有重大的意义。

长期以来，科学家们一直都认为Bcl-2是一种细胞保护蛋白，而张晓坤教授的研究表明，这种被命名为NuBCP-9及对映体（镜象分子）的多肽好似一个分子开关作用于Bcl-2，使Bcl-2转变为一个杀手。张晓坤教授说：“通过研究，我们洞察了Bcl-2可通过构象变化转变为能杀死细胞的蛋白，这一新发现使我们能够基于Bcl-2蛋白构象变化寻找新型治疗药物，为抗癌药物的研发提供了一个新方向。”

这种神奇小肽的发现源于孤儿受体Nur77蛋白上的一段短的序列，Nur77在遭到凋亡刺激时能从细胞核迁移到线粒体，与Bcl-2相互作用并成为Bcl-2死亡构象的一种转换器。

“控制癌症发生的许多癌蛋白都含有一个功能还不十分清晰的柔性链（unstructured loop），这些柔性链不具备蛋白质结构域（domain）那样的有序结构，但其所扮演的作用堪称天才角色，因为它能神奇地控制那些有序装配的结构域的功能，就象控制癌细胞生死存亡的开关。但这些柔性链是如何控制癌症的发生，特别是我们又是如何来控制这些柔性链的功能是当今癌症及蛋白质功能研究面临的重大课题，我们的研究对如何使用这些开关提出了新的观点与方法。”

这是肿瘤生物学领域的一个重大创新性发现，将为治疗癌症开辟一条崭新的途径，因此在国际生物医学科学研究领域激起了很大的反响和广泛的关注。

新研究对如何使用这种开关，提出了自己的观点和方法，无疑是肿瘤生物学领域的一个重大创新性发现，将为治疗癌症开辟一条崭新的途径，在国际生物医学科学研究领域激起了巨大反响和广泛关注。

张晓坤教授和曾锦章教授所领导的厦大生物医学研究院癌症研究中心，在癌症研究领域已取得了许多重大成果，此前已有数篇论文被SCI收录，最近该中心还从中国传统中药中找到了有潜在抗癌功能的单体化合物，将在权威杂志上发表。

学术成绩

前排左一生物医学研究院院长张晓坤

A. 发现RXR通过调控它的双链活性调控靶基因的转录(Nature 355:441-446，1992)，这是他在这一领域最先报道，该文章在1994年的Nature杂志上被评为热点文章，本发现促使RXR功能研究领域进入飞跃式的发展时期；

B. 发现视黄醇新的作用、肿瘤耐药的分子机制（Nature 340: 653, 1989），最先发现视黄醇调控RXR同源二聚体活性的新的信号转导通路(Nature 358: 587-591, 1992)，开辟了基于RXR活性调控发现和发展新的癌症治疗药物的时期；

C. 发现某些视黄醇物质和凋亡诱导剂可通过调控TR3出核，使TR3从一个细胞生长的关键介导分子转变为非常有用前凋亡分子（Science 289: 1159-1164, 2000），使核受体研究以及基于新的作用机制的理解发现和发展新的药物进入另一个崭新的时期；

D. 2004年的另一个重大发现是，发现了通过调控Bcl-2 N-末端环区的活性，可使Bcl-2从一个抗凋亡分子转变为前凋亡分子，其中包括TR3的作用（Cell 116：527-40，2004）。对于人类约一半的恶性肿瘤过表达Bcl-2并由于该基因的表达使大量化疗药物失去作用而言，该发现具有重大的意义；

E. 发现和发展了基于核受体调控的许多非常有效的化合物，在基础研究中发挥了巨大的作用，其中有自己的专利药物Targretin已在临床上用于皮肤癌的治疗，这是世界上第一个以RXRa为分子靶点的药物，开创了由分子作用机理理性开发药物的新的时期。

获得奖项

获奖、专利和发明：

(1) Heterodimers of retinoid X receptors(RXRs)and other steroid hormone receptors，发明专利，2006年04月，美国，等级：1

(2) Cytoplasmic Activity of Retinoid X Receptor and its Regulation by Ligands and Dimerization，发明专利，2005年03月，美国，等级：1

(3) Induction of Apoptosis in cancer cells，发明专利，2006年05月，美国，等级：1

(4) Conversion of Apoptotic proteins，发明专利，2006年02月，美国，等级：1

著作及论文

论文发表：

(1) The R-enantiomer of the nonsteroidal antiinflammatory drug etodolac binds retinoid X receptor and induces tumor-selective apoptosis.，《Proc Natl Acad Sci 》，2005年02月

(2) Retinoid X receptor regulates Nur77/thyroid hormone receptor 3-dependent apoptosis by modulating its nuclear export and mitochondrial targeting，《MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 》，2004年11月

(3) Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3 ，《CELL》，2004年02月

(4) Mitogenic effect of orphan receptor TR3 and its regulation by MEKK1 in lung cancer cells ，《MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 》，2003年12月

(5) Regulation of retinoic acid receptor beta expression by peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands in cancer cells ，《CANCER RESEARCH 》。

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