恶唑烷酮类

化学物质

新一类的抗菌药恶唑烷酮类英文名为Zyvox，化学名为（S）-N-（（3-（3-氟-4-（4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）乙酰胺。恶（恶）唑烷四类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。

抗菌作用机制

Eustice等发现DuP－721能明显地抑制[3H]标记赖氨酸的整合，但对[3H]标记胸腺嘧啶和尿嘧啶的整合影响很小，提示 DuP－721的作用机制为抑制细菌蛋白质合成。DuP－721与作用于蛋白质合成延长阶段的抗菌素，如氯霉素和四环素不同，而是在更早阶段阻断蛋白质的合成。进一步研究发现，细菌经DuP－721预处理后，细菌提取物不能以正常的mRNA为模板，但若有人工合成的多聚GU而缺乏3’上游核糖体结合序列的模板存在，却能起始翻译，也不影响fmet －tRNA与起始密码GUG的结合以及肽链的延长。由此估计DuP－721可能抑制了核糖体 30S亚基对mRNA3’端上游核糖体结合序列的识别。　 Shinabarger等在研究中证实了恶唑烷酮类物质不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响met－tRNA和fmet－tRNA的合成。在以后的研究中，Lin等用放射标记的[14C]利奈唑烷（linezolid，U－100766）测定出恶唑烷酮类药物与核糖体的结合特异地发生在50S 亚基上，这种结合可被氯霉素、林可霉素等竞争性抑制。已知氯霉素、林可霉素作用机制为抑制肽酸转移酶并能与23SrRNA中某些位点的核苷酸发生作用，从而阻止肽链延长，并能影响翻译的终止阶段。尽管恶唑烷酮在核糖体上与氯霉素、林可霉素有共同的结合位点，但实验中恶唑烷酮类并未表现出可以抑制肽酰转移酶或影响翻译终止，因此 Lin等推测恶唑烷酮类结合于核糖体50S亚基靠近氯霉素、林可霉素结合的位置，并且靠近与30S亚基接触的界面。这种结合妨碍了 30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物。

Kloss等通过对耐利奈唑烷菌株的研究发现，耐药株存在核糖体50S亚基23SrRNA V 区域的变异。利奈唑烷与核糖体50S亚基的结合位点就包含了23SrRNA V区域的中心环，这也正是构成核糖体肽酸转移酶中心不可缺少的部分。很明显，rRNA对恶唑烷酮类发挥作用来说是非常重要的。他们推论该类药物影响在前起始复合物形成过程中，fmet－tR- NA与50S亚基间的相互结合。

恶唑烷酮类对完整的大肠杆菌没有作用，但当大肠杆菌细胞壁通透性增强时却具有抗菌活性，这是由于在完整的革兰氏阴性杆菌细胞壁上存在外排泵，可把细胞内药物主动外排到胞外，从而降低了细胞内药物浓度。

抗菌活性

体外抗菌活性

革兰阳性菌：恶唑烷酮类除最早合成的S－6123抗菌活性较低外，其余均显示了较强的抗革兰阳性球菌活性。早期合成物 DUP105、DuP721对金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等的敏感性较强，其MIC90分别为8－16mg/L和2－ 4mg/L。利奈唑烷和艾培唑烷（eperezolid, U－100592）对金黄色葡萄球菌的MIC90均≤ 4.0mg/L，对表皮葡萄球菌的MIC90分别≤2mg 和≤1mg/L。尤其值得注意的是，无论 MSSA、MSSE或MRSA、MRSE其抗菌活性均一致。利奈唑烷和艾培唑烷对链球菌属，（包括化脓性链球菌）的MIC90分别为0.5－ 4.0mg/L和0.5－2.0mg/L，且对红霉素和/或青霉素耐药的菌株其抗菌活性与敏感株相似。肠球菌对利奈唆烷和艾培唑烷也很敏感，对耐万古霉素粪肠球菌的MIC90分别为 4.0mg/L和2.0mg/L，对耐万古霉素屎肠球菌的MCI90/sub＞均为2.0mg/L。利奈唑烷和艾培唑烷对军团菌属的MIC90均为4mg/L。新近开发的同类化合物PNU－171933、PNU－ 172576对革兰阳性菌表现出更强大的抗菌活性。它们对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和肠球菌的MIC均≤0.5mg/L。

革兰阴性菌：恶唑烷酮类药物对大多数革兰阴性菌缺乏有效的抗菌活性，但PNU －171933、PNU－172576等分子中引入了氰化吡咯。氰化吡唑等基团，在对革兰阳性菌具有强大抗菌活性的同时，对革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。它们对流感嗜血杆菌的MIC均为4mg/L，对卡他莫拉菌的MIC分别为1mg/L和2mg/L。

厌氧菌：Jones研究了利奈唑烷和艾培唑烷对部分厌氧菌的抗菌活性。他们对脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌属、消化链球菌属等的MIC50为1－2mg/L，与克林霉素、甲硝唑作用相近。

体内抗菌活性

Ford等通过感染动物模型研究了利奈吐烷和艾塔唑烷的体内抗菌活性，利奈唑烷对MSSA和MRSA感染小鼠的 ED50分别为2.9－3.7mg/kg/天和2.8－15mg/ kg/天，艾培唑烷对MSSA和MRSA感染小鼠的ED50分别为5.6－6.9mg/kg/天和2.0－8.0 mg/lg/天。利奈唑烷和艾培唑烷对MRSE感染小鼠的ED504.7和1.9mg/kg/天。利奈唑烷对PHSP感染小鼠的ED50为2.5－ 3.8mg/kg/天，其活性是头孢克罗的5倍。艾培唑烷对PHSP感染小鼠的ED50为1.2－ 11.7mg/kg/天。利奈唑烷对耐氨基糖甙类粪肠球菌和耐万古霉素屎肠球菌感染小鼠的 ED50分别为10.0和24.0mg/kg/天，艾培唑烷对耐氨基糖甙类粪肠球菌和耐万古霉素屎肠球菌感染小鼠的ED50分别为1.3和12.5mg/ kg/天。在小鼠多重耐药肺炎链球菌性中耳炎中，利奈唑烷在炎住分泌物中的浓度达到血浆浓度的81%，在整个给药期间，均高于对肺炎链球菌的MIC，且能够满意地消除中耳及鼻咽部的病原菌。在兔金黄色葡萄球菌性心内膜炎模型中，利奈唑烷按50或 75mg/kg口服给药，血浆药物峰谷药物浓度分别为14.8与0.75倍MIC和24.7与5.8倍 MIC，均能明显降低受感染免主动脉瓣疣状赘生物计数值和瓣膜细菌培养阳性率。

利奈唑烷、艾培唆烷和PNU－100480对鼠结核分枝杆菌感染模型的抗菌活性研究表明，PNU－100480显示出较强的抗菌活性，与异烟肼和/或利福平的抗菌活性相似，而利奈唆烷的抗菌活性较PNU－100480和异烟肼差，艾培唑烷仅有很弱的抗菌活性。

临床研究

Chien等在一项非盲法、无对照的临床试验中，15例VRE感染患者，包括腹膜炎、菌血症、败血症、肝脓肿、心内膜炎、直肠周围脓肿等，并均伴有严重的基础疾病如肝移植术后、HIV感染、糖尿病、白血病、肾功衰等，应用利奈唑烷600mgQ12H，疗程5－42 天，平均20.5±3.5天。10例病员治疗结束时病原体清除，7例获临床治愈，无一例死于VRE感染。

在一项有273例皮肤软组织感染的患者参与的开放性临床试验中，静脉或口服利奈唑烷，低剂量（250mg，每日3次；或375mg，每日2次）或高剂量（375mg，每日3次；或 625mg，每日2次）治疗，静脉给药至少3 天，平均疗程10天，随访15－28天。高、低剂量组的临床治愈率分别达到87.7%和 83.3%，细菌清除率分别为90%和 82.5%。

在另一项门诊病人社区获得性肺炎治疗试验中，试验组口服利奈唑烷600mg12H，对照组口服头包泊肟200mgQ12H，治疗结束后随访15－21天。试验组201例可做临床评价的病员中有180例治愈，治愈率为89.6%，其中肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌的清除率分别为92.6%、91.7%、 83.3%。治愈率和细菌清除率与对照组一致，提示利奈唑烷治疗社区获得性肺炎与头孢泊肟同样有效。

不良反应

Duvall总结了五项跨国多中心临床试验中利奈唑烷的不良反应，试验组1498例患者每日静脉或口服利奈唑烷600mgQ12H，对照组1464例患者所给药物为克拉霉素、万古霉素、头孢曲松、头孢泊肟、苯唑西林、双氯西林等。试验组不良事件发生率58.6%，对照组不良事件发生率52.4%，严重不良事件发生车试验组和对照组分别为14.8%和 13.9%。最常见的与药物相关的不良反应为腹泻（试验组4.0%,对照组2.7%）、恶心（试验组3.3%，对照组1.8%）、头疼（试验组1.9%，对照组1.0%）。因与药物相关的不良反应而终止试验的试验组有31人占 2.1%，对照组有25人占1.7%。患者对利奈唑烷显示了良好的耐受性。

联合用药

恶唑烷酮类的抗菌谱主要为革兰阳性菌。当存在革兰阳性和阴性菌混合感染或尚未获得细菌培养结果时，可同时配伍使用恶唑烷酮类及对革兰阴性菌有效的药物。Sisson 等研究了利奈唑烷与氨曲南在体内的相互作用，试验结果未发现两者联合应用会出现有临床意义的药代动力学变化。在革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染的动物模型中，利奈唑烷、艾培唑烷与庆大霉素、氨曲南联合用药，可以有效发挥作用。

研究现状

近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗造成了困难。因此，探索新的抗耐药性的革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。口恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。

1978年，美国杜邦公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUP105和DUP721对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌有活性。1995年，美国Pharmacia&Upjohn公司以DUP721为先导化合物合成了依哌唑胺(Eperzolid)与利奈唑酮(linezolid)，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性。

利奈唑酮2000年4月在美国上市，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。该药对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，也可用于外科感染性疾病的治疗。临床前研究时，曾认为不太可能发生利奈唑酮耐药。然而上市不到两年，已有报道分离出耐利奈唑酮的葡萄球菌。而后临床上又发现数株耐药肠球菌。体外试验提示，本类药物耐药突变株有可能通过改变核糖体的结合位点而产生耐药性。因此人们对口恶唑烷酮类化合物进行了大量结构修饰或改造，期待获得更具应用前景的抗菌药物。

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