戊酸雌二醇
雌激素类药
戊酸雌二醇，西药名。常用剂型为片剂。为雌激素类药。用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病（潮热），生殖泌尿道营养性疾病（外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障碍，衰弱）；也用于预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。
成分
本品主要成分为戊酸雌二醇。
性状
戊酸雌二醇片：淡黄色糖衣片，除去糖衣后显白色。
适应症
本品用于治疗与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病（潮热），生殖泌尿道营养性疾病（外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障碍，衰弱）；也用于预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。
规格
戊酸雌二醇片：0.5mg。
用法用量
本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。
戊酸雌二醇片：口服给药。剂量根据个体调整，一般每日一片。根据临床情况，调整个体所需的剂量：一般而言，出现乳房发胀，易激惹的感觉表明剂量太高。如果选择的剂量尚未缓解雌激素缺乏的症状，必须增加剂量。
1、戊酸雌二醇片1mg可以根据下面的治疗方案给药：
（1）间断治疗（周期性）连续20-25天后，中断所有治疗5-6天，在这一间期内将会发生撤退性出血。
（2）连续性，无任何治疗中断。
2、对于做过子宫切除手术的妇女，如果在停药期间内出现雌激素缺乏症状的再次显著的反跳，提示可能适于给予连续性，非周期性的治疗。引起的子宫内膜过度增生。对于没有切除子宫的妇女，每个周期必须加用至少12天的孕激素治疗，以防止出现雌激素引起的子宫内膜过度增生。
3、使用孕激素的序贯治疗必须按照下列方案进行：
（1）如果以连续方式给予治疗，推荐每月至少服用12天的孕激素。
（2）如果以间断方式给予治疗，至少在雌激素治疗的最后12天内给予孕激素治疗。这样，在每个周期的停药期间内，不给予任何激素治疗。
在两种情况下，孕激素治疗停止后可能发生出血。
4、应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或放弃治疗：
（1）在整个戊酸雌二醇片1mg治疗期间。
（2）由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片1mg。
（3）遵医嘱。
临床应用及指南
1、杨海媛，袁晓红，胡美霞通过戊酸雌二醇片用于宫腔黏连术后的临床研究，得出结论戊酸雌二醇片经阴道及口服给药对宫腔黏连术后患者的临床疗效相似，但前者的安全性更高。（中国临床药理学杂志，2019，35(19):2246-2248.）
2、邓绮雯通过阴道用乳杆菌活性胶囊联合戊酸雌二醇治疗老年性阴道炎，得出结论采取阴道用乳杆菌活性胶囊联合戊酸雌二醇治疗老年性阴道炎，可明显改善患者临床症状，降低复发率，减轻炎症反应，疗效理想。（实用中西医结合临床，2019，19(09):138-139.）
3、杨庆雪，汤传梅通过更年舒片联合戊酸雌二醇治疗更年期综合征的疗效观察，得出结论更年舒片联合戊酸雌二醇治疗更年期综合征的整体疗效确切，可明显减轻患者更年期相关症状，改善生殖内分泌紊乱，纠正血脂及血流变学异常，具有一定的临床推广应用价值。（现代药物与临床，2019，34(09):2699-2703.）
不良反应
少数病例可有乳房胀感、胃部不适、恶心、头痛、体重和性欲改变、不规则阴道出血。
禁忌
下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素补充治疗HRT。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。
1、妊娠和哺乳。
2、未确诊的阴道出血。
3、已知或可疑乳腺癌。
4、已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤。
5、现有或既往有肝脏肿瘤病史良性或恶性。
6、重度肝脏疾病。
7、急性动脉血栓栓塞性疾病如心肌梗死，中风、
8、活动性深静脉血栓形成、血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史。
9、重度高甘油三酯血症。
10、对活性成份或任何辅料过敏。
注意事项
1、开始治疗前，在决定患者治疗的个体利益/风险时，应考虑下列提到的所有情况/风险。
在使用HRT时，如果发现有禁忌症以及以下情况，必须立即停止治疗。
（1）如果首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛，或有其它可能是脑血管阻塞的先兆症状时。
（2）妊娠期间或以前使用性甾体激素时首次发生的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒，出现复发。
（3）出现或者怀疑出现血栓症状。
2、在以下情况或危险因素出现或恶化时，应该再次进行个体利益/风险分析，并考虑停止治疗的可能必要性。
（1）静脉血栓栓塞：
①随机对照研究和流行病学研究均表明，形成静脉血栓栓塞（VTE）的相对风险增加，如深静脉血栓或肺栓塞。因此给有VTE风险因素的妇女进行激素替代治疗（HRT）前应与患者商量以仔细权衡利弊。
②公认的VTE危险因素包括个人史，家族史（直系亲属在相对较早的年龄时发生过vTE可能提示有遗传倾向）及重度肥胖。VTE的风险也随年龄的增加而增加。静脉曲张在TE中的可能作用没有定论。
③长时间制动、较大的择期或创伤后手术、或严重外伤时，VTE的风险可以暂时增加。根据具体情况和制动时间，应考虑暂时停用HRT。
（2）动脉血栓栓塞：持续使用结合型雌激素（CEE）和醋酸甲羟孕酮（MPA）的两项大规模临床试验表明，冠心病（CHD）的危险性在治疗第一年可能增加并且此后无益处。一项单独使用CEE的大规模临床试验表明，年龄50-59的妇女中CHD发生率有潜在的降低，但在所有研究人群中无总体的益处。CEE单独用药或与MPA联合用药的两个大规模临床研究中，观察到作为次要观察指标的中风的风险增加率为30-40%。不能确定其他HRT产品或非口服给药途径的产品是否可观察到上述结果。
（3）胆囊疾病：已知雌激素可以增加胆结石的发生。某些妇女在雌激素治疗期间易发生胆囊疾病。
（4）痴呆：使用含有CEE制剂的临床研究中有限的证据表明，在65岁或65岁以上的妇女中使用激素治疗很可能增加痴呆发生的风险。在其他的研究中观察到，绝经早期开始激素治疗可能降低这种风险。不能确定其他的HRT产品是否有类似的发现。
（5）肿瘤
①乳腺癌：临床观察报告表明，使用HRT治疗儿年的妇女诊断发现发生乳腺癌的风险增加。这些发现可能是由于早期的诊断、对先前存在的肿瘤生长的促进性效应，或二者综合作用的结果。超过50个流行病学研究表明，大部分的研究中，乳腺癌诊断总体相对风险的评估在1-2之间。治疗时间延长，相对风险增加。对于单纯雌激素产品，相对风险可能降低或不变。单独使用CEE或联合MPA持续使用的两个大规模随机对照临床研究表明，使用HRT治疗6年后，风险评估为0.77（95%Cl：0.59-1.01）或1.24（95%C：1.01-1.54）。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的增加风险。在如自然绝经期的推迟、饮酒及肥胖中可观察到相似的乳腺癌的诊断风险增加。停止HRT治疗几年后，增加的风险消失。大部分的研究已报告，在当前或近期进行过HRT治疗的患者诊断出的肿瘤比未进行HRT治疗的患者中发现的肿瘤分化程度更高。乳腺外扩散的数据不具有结论性。HRT增强乳房X线照相术成像的强度，在一些病例中，这可能会对乳腺癌的放射学检测产生不利的影响。
②子官内膜癌：长期使用无对抗的雌激素会增加发生内膜增生或内膜癌的风险。研究表明，在治疗方案中加入适当的孕激素，可以消除这种风险的增加。
③卵巢癌：一项流行病学研究发现，长期（超过10年）接受雌激素替代疗法ERT的妇女卵巢癌的风险稍有增加，然而15项研究的荟萃分析没有发现接受ERT的妇女风险增加。因此不清楚ERT对卵巢癌的影响。
④肝脏肿瘤：使用激素，如戊酸雌二醇片中所含的成份后，在罕见病例观察到肝脏良性肿瘤，甚至在更罕见的病例观察到肝脏恶性肿瘤。在个别病例这些肿瘤导致危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛，肝脏肿大或腹腔内出血的体征，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。
3、尚未确定使用HRT与发生临床高血压之间的一般关系。有报道，使用HRT的妇女血压轻微升高，但有临床意义的升高罕见。然而，一般如果个别病例使用HRT期间发生持续性的有临床意义的高血压，应考虑停止HRT。非重度的肝功能异常，包括高胆红素血症如Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征，均需密切监测并应定期检查肝功能。一旦出现肝功能指标的恶化，应停止HRT。
4、甘油三酯中度升高的妇女需要特别的监测。这些妇女使用HRT可能会使甘油三酯的水平进步升高，从而有发生急性胰腺炎的危险。
5、虽然HRT可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量有影响，但糖尿病患者使用HRT时通常不需要改变治疗方案。但对使用HRT的糖尿病妇女应仔细监测。
6、某些患者在使用HRT时可以发生雌激素刺激的不良反应，如异常的子官出血。治疗期间发生频繁或持续异常的子宫出血时应进行子宫内膜检查。
7、在雌激素的影响下，子宫平滑肌瘤(肌瘤)的体积可能增大。如果观察到这种情况，应该中止治疗。
8、如果在治疗过程中子宫内膜异位症被激活，建议中止治疗。
9、如果疑有泌乳素瘤，在开始治疗前应排除。
10、偶尔发生黄褐斑，尤其是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，在使用HRT期间应避免阳光或紫外线照射。
11、有报告在使用HRT时以下情况可能发生或恶化。虽然与使用HRT有关的证据不是结论性的，有以下情况的妇女在接受HRT时仍应被仔细监测：痫、哮喘、偏头痛、良性乳腺疾病、卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮、小舞蹈病。
12、在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。
13、医学检查/咨询：在开始或重新使用HRT前，应该按照禁忌和注意事项全面询问病史并进行体格检查，并定期复查。这些检查的频率和内容，应根据已建立的临床规范进行，并根据每一位妇女的具体情况进行调整，但一般要包括盆腔器官。这些检查包括常规官颈细胞学，腹部，乳腺和血压。
14、配伍禁忌：不适用。
15、使用/操作指导：无。
16、对驾驶和机械操作能力的影响：未观察到。
药物相互作用
开始HRT时，应停用激素类避孕药，如果需要，应建议患者采用非激素的避孕措施。
1、与药物的相互作用：
（1）长期使用肝酶诱导药物（如几种抗惊厥药和抗微生物药）能加快性激素的清除并可能降低其临床疗效。已确定有肝酶诱导特性的药物有乙内酰脲，巴比妥酸盐，扑米酮.卡马西平和利福平，可疑的药物有奥卡西平，托吡酯，非尔氨酯和灰黄莓素。最大的酶诱导作用一般在用药2-3周后见到，但这种作用在药物治疗停止后可持续至少4周。
（2）在罕见病例中已观察到，同时使用某些抗生素（如青莓素和四环素）时会出现雌二醇水平的下降。
（3）一些经过牢固结合的物质（如扑热息痛），在吸收过程中竞争性抑制结合系统从而可能增加雌二醇的生物利用度。
（4）由于对糖耐量有影响，个别病例的口服降糖药或胰岛素的用量会发生变化。
2、与酒精的相互作用：使用HRT期问快速摄入酒精可以导致血液循环中雌二醇水平的升高。
3、与实验室检查的相互作用：性甾体激素的使用可以影响生化指标，如肝脏，甲状腺，肾上腺和肾功能，血浆（载体）蛋白水平如皮质类固醇结合球蛋白以及脂质/脂蛋白比，碳水化合物代谢指标及凝血与纤溶指标。
药物过量
急性毒性研究未提示意外服用多个日治疗剂量药物有发生急性不良反应的危险。
药理作用
1、药效学特性：
（1）戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人体天然雌激素17B-雌二醇的前体。
（2）使用戊酸雌二醇片期间不会抑制排卵，也基本不影响内源性激素的生成。
（3）更年期时，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热，以及伴有阴道干燥，性交困难和尿失禁症状的泌尿生殖道萎缩。经常提到的但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛等。激素替代治疗（HRT）可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。
（4）采用适量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片可以减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经时相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及皮肤厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发
（5）HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。这种代谢效应在某种程度上可以被加入的孕激素抵消。
（6）对于有完整子宫的妇女，推荐在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一种孕激素，每周期至少10天。这可减少这些妇女子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。
（7）观察性研究和妇女健康倡议研究表明：在使用结合马雌激素联合醋酸甲羟孕酮（MPA）
进行HRT治疗的绝经后妇女中，结肠癌发率降低。单独使用结合马雌激素的妇女健康倡议研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。
2、临床前安全性资料：雌二醇的毒理特征已为人所熟知。除了已经包含在其它部分的资料外，目前不再有可提供给处方医师的临床前资料。
毒理作用
1、致癌性：重复给药的毒理学研究，包括致肿瘤性的研究结果没有显示与人类使用相关的特殊风险。然而，必须牢记性激素能够促进一些激素依赖性组织和肿瘤的生长。
2、胚胎毒性/致畸性：戊酸雌二醇的生殖毒理学研究没有提示潜在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不会造成非生理性的戊酸雌二醇血浆浓度，因此该制剂未显示对于胎儿有风。
3、致突变性：关于17β-雌二醇的体外和体内研究没有提示致突变的潜在性。
药代动力学
1、吸收：戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇和戊酸。同时，雌二醇进一步代谢为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。
2、分布：服药后通常4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为15pg/ml。服药后24小时内血清雌二醇浓度下降至约8pg/m。雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合。血清中未结合的雌二醇约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。雌二醇在单次静脉给药后的表观分布容积约为1L/kg。
3、代谢：外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雄酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐葡萄糖醛酸化物轭合物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。
4、清除：单次静脉内给药后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范图在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。
5、稳态情况：多次给药后观察到，血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在15pg/ml（最低水平）-30pg/ml（最高水平）之间。雌酮作为一个低雌激素活性的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。
贮藏方法
1、30℃以下贮存。
2、妥善贮藏所有药物，勿使儿童触及。
有效期
60个月
执行标准
戊酸雌二醇片：进口药品注册标准JX19990387
化合物简介
基本信息
化学式：C23H32O3
分子量：356.498
CAS号：979-32-8
EINECS号：213-559-2
理化性质
密度：1.13g/cm3
熔点：144℃
沸点：486.2℃
闪点：191.1℃
折射率：1.567
分子结构数据
摩尔折射率：102.64
摩尔体积（cm3/mol）：313.9
等张比容（90.2K）：823.4
表面张力（dyne/cm）：47.3
极化率（10-24cm3）：40.69
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）：6
氢键供体数量：1
氢键受体数量：3
可旋转化学键数量：5
互变异构体数量：9
拓扑分子极性表面积（TPSA）：46.5
重原子数量：26
表面电荷：0
复杂度：518
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：5
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
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