手足口病疫苗

生物制品

EV71 型手足口病疫苗是中国领先研发的创新型疫苗，该疫苗用于预防EV71感染所致的手足口病，是唯一可用于预防手足口病的疫苗于2016年上半年正式上市。

简介

手足口病（Hand, foot, mouth disease, HFMD）是一种常见的儿童感染性疾病，可由多种肠道病毒引起，多发于学龄前儿童，三岁以下婴幼儿普遍易感。其中EV71是导致手足口病的重要病原之一。除EV71外，柯萨奇A组16型（CA16）、埃可病毒等均可引起手足口病。多数患者症状较轻，但有些病例病情进展迅速，并发中枢神经系统疾病，可致死亡，其中以EV71感染引起的病例尤为严重。近年来，EV71引起手足口病，特别是其所致的重症和死亡病例，已经成为严重的公共卫生问题，引起社会和卫生部门的高度关注。由于该病在儿童中普遍易感，且缺乏有效的预防和治疗措施，接种安全、有效的针对性疫苗成为防控该病最经济有效的手段。

疫苗研究进展

在国家科技重大专项和原863计划的长期支持下，由中国医学科学院医学生物学研究所（以下简称昆明所）自主研发的全球首个肠道病毒71型（EV71）灭活疫苗（人二倍体细胞）获批上市，并于2016年3月22日举办了全球首次接种仪式。该疫苗是采用人源性细胞基质生产的EV71疫苗产品，预防由EV71引起的重症手足口病的保护率为100.0%。

EV71是导致手足口病重症和死亡的主要病原，可致80%的重症病例和93%的死亡病例。由于该疾病的治疗缺乏有效的特异性药物，疫苗接种便成为预防和控制其暴发流行的根本手段。EV71灭活疫苗系将肠道病毒71型FY-23K-B株接种于人二倍体细胞，经培养、病毒收获、灭活、纯化后，加入氢氧化铝佐剂及甘氨酸稳定剂制成。

该疫苗的成功研制，将使我国日趋严重的儿童手足口病蔓延趋势得到有效控制，成为人类战胜儿童手足口病的重要里程碑。

EV71 型手足口病疫苗是我国领先研发的创新型疫苗，根据我国《预防用疫苗临床前研究技术指南》原则，北京科兴生物制品有限公司（以下简称北京科兴）、中国医学科学院医学生物学研究所（以下简称昆明所）、国药中生生物技术研究院有限公司和武汉生物制品研究所有限责任公司（以下简称中生集团）三家企业分别研发的EV71疫苗于2013年先后完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期共计 3 万余名婴幼儿的临床试验，结果均显示疫苗具有良好的安全性和保护效果，预防EV71 引起的手足口病保护率均达 90%以上。2015年12月，国家食品药品监督管理总局批准了北京科兴和昆明所自主研发的预防用生物制品1类新药——肠道病毒71型灭活疫苗生产注册申请，疫苗于2016年上半年正式上市。

保护效力

北京科兴和昆明所分别在广西和江苏开展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。结果显示，疫苗具有良好的免疫原性和保护效力。两剂次EV71疫苗接种后28天，血清抗体阳转率为88.1%-91.7%，对于EV71感染相关HFMD的保护效力在90%以上。受样本量限制，对EV71感染所致重症病例的保护效力尚缺乏准确估计。对CA16感染HFMD和其他肠道病毒感染HFMD无保护效力。

不同基因型毒株的免疫原性研究结果显示，疫苗株对EV71不同基因型和亚型具有交叉保护作用。

由于临床试验阶段观察的是个体水平的直接保护效果，EV71型手足口病疫苗在群体水平上的间接保护效果、总保护效果和综合保护效果尚需通过进一步研究进行评估。

疫苗安全性

已获准上市的EV71型手足口病疫苗是安全的。临床数据显示，接种疫苗后的局部反应主要表现为接种部位红、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等，以轻度为主，持续时间不超过3天，可自行缓解。全身反应主要表现为发热、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、易激惹等，呈一过性。严重程度达到3级以上的所有症状（如发热、腹泻、恶心呕吐等）的发生率在疫苗接种组和对照组之间无显著性差异。

由于上市前临床试验观察的疫苗接种者数量仅为数千人，该疫苗的罕见异常反应发生情况尚需要通过上市后的安全性监测与评价获得。

免疫持久性

由于疫苗刚刚上市应用，尚缺乏有效的免疫持久性研究数据。根据对Ⅲ期临床研究对象的跟踪观察，接种后26个月，免前抗体阴性易感者，体内的中和抗体阳性率可达到85.7%，GMT为1:27.6，仍高于免疫学替代终点（1:16）。

疫苗使用建议

接种人群

根据现有数据，EV71母传抗体水平出生后逐渐衰减，在婴儿5-11月龄时最低，而发病率最高的年龄组在6月龄-2岁。因此，6月龄开始接种可及时为易感儿童提供保护。由于5岁以上儿童和成人的发病率很低，故可推测，5岁以上人群使用EV71型手足口病疫苗，无论在个体层面还是群体层面，其公共卫生意义有限、成本效益欠佳。

综上所述，中国CDC在《肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南》中建议疫苗接种对象为≥6月龄易感儿童，越早接种越好；鼓励在12月龄前完成接种程序，以便尽早发挥保护作用。对于5岁以上儿童，不推荐接种。如今后疾病流行病学特征发生变化，出现大年龄组儿童发病率增高的趋势时，经科学评估后，再对接种对象做出评估和调整。

不同厂家疫苗具体的最大接种年龄限制可参照相应产品疫苗说明书。

接种程序

基础免疫2剂次，间隔1个月。是否需要加强免疫，暂未确定。

接种途径及剂量

上臂三角肌肌内注射。每次接种剂量为0.5ml。

接种禁忌

已知对EV71型手足口病疫苗任何一种成分过敏者，发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作患者不得接种。

如有下列情况，应在决定是否接种时慎重考虑：

1.患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起注射部位出血。

2.正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫应答可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。但对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会使免疫应答受限，也应推荐接种。

3.未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病（如格林巴利综合征等）患者，应慎重考虑是否接种该疫苗。

其他禁忌和慎用情况可参考相应企业的疫苗说明书。