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扎鲁司特

扎鲁司特

扎鲁司特为白色固体，熔点（ºC）为139，溶解性是微溶于甲醇，溶于四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜，几乎不溶于水。临床上扎鲁司特是一个白三烯受体拮抗类药物，适应证是哮喘的预防和长期治疗。

化合物简介
基本信息
中文名称：扎鲁司特
中文别名：扎鲁斯特;N-[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲苯基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯;
英文名称：zafirlukast
英文别名：Cyclopentyl [3-[2-Methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamate;Zafirlukast;Cyclopentyl (3-(2-methoxy-4-((o-tolylsulfonyl)carbamoyl)benzyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)carbamate;
CAS号：107753-78-6
MDL号：MFCD00864775
分子式：C31H33N3O6S
结构式：
分子量：575.67500
精确质量：575.20900
PSA：131.09000
LogP：7.36510
物化性质
性状：从甲醇得白色固体
熔点（ºC）：139。
溶解性：微溶于甲醇，溶于四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜，几乎不溶于水。
分子结构数据
1、 摩尔折射率：156.41
2、 摩尔体积（cm/mol）：433.6
3、 等张比容（90.2K）：1159.1
4、 表面张力（dyne/cm）：51.0
5、 极化率（10-24cm3）：62.00
计算化学数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:5.5
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:6
4.可旋转化学键数量:9
5.互变异构体数量:10
6.拓扑分子极性表面积124
7.重原子数量:41
8.表面电荷:0
9.复杂度:1010
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1
合成方法
5-硝基吲哚和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于二氧六环中，在氨气保护和搅拌下加入氧化银，在一定条件下反应，经处理得到的黄色油状物再用二氯甲烷-己烷结晶，得到化合物。将该化合物在氮气保护下，加到氢化钠的四氢呋喃的悬浮液中，经过一定时间再加入碘甲烷反应，经处理得到的化合物溶于四氢呋喃
加入钯碳催化剂，反应后，得到的产物再和N-甲基吗啉溶于二氯甲烷中，在氮气保护下加入氯甲酸环戊基酯反应，处理得到的化合物水解，水解产物和邻甲基苯磺酰胺，在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-(二甲氨基)吡啶存在下，于二氯甲烷中缩合，可得扎夫司特。
用途
白三烯拮抗剂。用于治疗哮喘。
本品为抗哮喘药,是白三烯受体拮抗剂,不同于皮质类固醇吸入剂和β2选择性肾上腺素激动剂.白三烯是一种炎症介质,在哮喘发病机理中起重要作用,本品即通过阻断白三烯受体,以减轻其支气管的收缩作用和对症细胞的浸润作用.本品对白三烯有非常高的选择性,能相当有效地抑制白三烯与受体的结合,而对其他受体选择性则降低1/1000~/10000.对运动引起的支气管收缩症状也有一定疗效.无论给哮喘患者在激发前30min使用本品,还是给特异性受试者使用本品,都可显著降低由抗原激发的早期反应率.临床上用本品治疗各种哮喘病.本品毒性小,耐受性好.
药理作用
扎鲁司特能特异性地拮抗引起气道超敏反应的白三烯受体，能够有效地预防白三烯多肽所致的血管通透性增加，气道的水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞的升高，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，而不影响前列腺素、血栓素、胆碱和组胺受体，从而达到减轻气管收缩和炎症，减轻哮喘症状，减少哮喘发作及夜间憋醒次数，减少β2受体激动药的使用，改善肺功能。扎鲁司特还能抑制各种刺激（如二氧化硫、运动和冷空气）引起的支气管痉挛，降低各种抗原（如花粉、猫毛屑、豚草和混合抗原）引起的速发性及迟发性反应，能预防运动和过敏原引起的哮喘发作。对使用肾上腺素β受体激动药治疗但未获得理想疗效的哮喘患者，扎鲁司特可用于一线维持治疗。
药代动力学
口服吸收良好，约3h血药浓度达峰值，服药2h内，药物血浆浓度尚未达到峰值时便可产生明显的首剂效应，血浆蛋白结合率为99%。扎鲁司特主要在肝脏代谢，清除半衰期约为10h。经尿排泄为口服剂量的10%，粪便排泄为89%。药代动力学在正常人群和肾损害患者中无显著差异。但在老年和乙醇性肝硬化稳定期患者用同等剂量时，其峰浓度和曲线下面积（AUC）较正常者增高2倍。与食物同服时大部分患者的生物利用度降低，其降低幅度可达40%。动物实验显示有少部分药物通过胎盘，在乳汁中也有低浓度的药物分布。
适应证
适用于支气管哮喘的预防和长期治疗。
禁忌证
1.对扎鲁司特过敏者；
2.12岁以下儿童。
用法用量
扎鲁司特用于预防哮喘发作，因此应持续使用。
成人和12岁以上（包括12岁）儿童：
老年人
老年人（ >65岁）对扎鲁司特的清除率降低，因而峰浓度(Cmax )和曲线下面积 (AUC ) 大约是年青人的2倍，然而，尚无资料证明扎鲁司特在老年人的蓄积。临 床用药时，老年人在用量一次20mg（一片），每天二次的情况下，不会增加药物的副作用或因副作用而停药。他们起始剂量应为一次20mg（一片），每天二次，然后根据临床反应调整用量。
肾损害者
肾功能不全者不需调整剂量。
肝损害者
儿童
常规剂量，口服给药。12岁以上（包括12岁）儿童，用量同成人。
不良反应
1.扎鲁司特耐受性良好，最常见的不良反应有轻微头痛、胃肠道反应、咽炎、鼻炎，少见皮疹和氨基转移酶增高，罕见血管神经性水肿等变态反应。
2.较大剂量时，可增加肝细胞肿瘤、组织细胞肉瘤和膀胱癌的发生率。
注意事项
1.（1）肝功能损害者；（2）正在服用华法林的患者；（3）孕妇及哺乳期妇女。
2.药物对老人的影响：服用扎鲁司特的老年患者感染的发生率增加，但症状较轻，主要影响呼吸道，不必中止治疗。
3.药物对检验值或诊断的影响：服药期间偶见氨基转移酶升高，继续治疗或停药后可恢复正常。
4.扎鲁司特宜空腹服用。
5.使用扎鲁司特治疗时，哮喘症状多在一周内头几天初步改善。
6.扎鲁司特不能解除哮喘急性发作时的支气管痉挛，在急性发作期间，常与其他治疗哮喘药物合并使用。
7.不宜用扎鲁司特突然替代吸入或口服的糖皮质激素，在重度哮喘患者的治疗中，考虑减少激素用量时应谨慎。在停用口服激素的重度哮喘患者中，极少数可发生嗜酸粒细胞浸润，应注意。
孕妇及哺乳期妇女用药
儿童用药
老年用药
请参见【用法用量】部分中老年人用药一节。
与其它药物的相互作用
1.扎鲁司特可与其他治疗哮喘和抗过敏的常规药物联用，与吸入性糖皮质激素、支气管扩张药、抗生素、抗组胺药和口服避孕药等合用时未见不良相互作用。
2.扎鲁司特与阿司匹林合用，可使扎鲁司特的血浆浓度升高约45%。
3.扎鲁司特与华法林合用能导致凝血酶原时原时间延长约35%，应密切监测。
4.扎鲁司特与新一代抗组胺药氯雷他定（loratadine）合用，可明显提高对哮喘症状早晚的疗效。
5.扎鲁司特与红霉素、茶碱、特非那丁合用，可降低扎鲁司特的血药浓度。因为食物能降低扎鲁司特的生物利用度，应避免在进食时服用。
专家点评
扎鲁司特与其他抗喘药联用可加强疗效，而且无相互不良反应，在使用与受体激动剂未能获得理想疗效的哮喘患者，可作为替代的一线维持治疗药物。
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