曲前列尼尔

曲前列尼尔是是一个化学分子式，同时也是一种药品。曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。

基本信息

中文名称：曲前列尼尔

中文别名：曲前列环素；瑞莫杜林

英文名称：Treprostinil

英文别名：Uniprost; LRX-15; [14C]-Treprostinil; UNII-RUM6K67ESG; Treprostinil;Tyvaso; treprostinol; 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-((S)-3-hydroxyoctyl)-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yloxy)acetic acid; 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid; 15AU81; Remodulin;

CAS号：81846-19-7

分子式：C23H33NaO5

分子量：412.49500

精确质量：412.22300

PSA：89.82000

LogP：2.24850

物化性质

密度：1.158g/cm3

沸点：587.1ºC at 760mmHg

闪点：199.3ºC

折射率：1.553

曲前列尼尔相关药品说明书信息

药品名称

【通用名称】曲前列尼尔注射液

【商品名称】瑞莫杜林 Remodulin

【英文名称】Treprostinil Injection

【汉语拼音】Qu Qian Lie Ni Er Zhu She Ye

成分

本品主要成份为曲前列尼尔。

辅料：枸橼酸钠二水合物﹑盐酸﹑间甲酚﹑氢氧化钠﹑氯化钠﹑注射用水。

药理作用

曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应﹐减少右心室和左心室后负荷﹐增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单次吸入曲前列尼尔84μg对QTc的影响不大且持续时间短﹐但可能是心率快速变化的一种假象。曲前列尼尔皮下或静脉给药的药物浓度比吸入途径暴露的浓度高很多倍；曲前列尼尔经非肠道给药对QTc间期的影响尚未知。

药代动力学

在1.25∼125ng/kg/min范围内﹐曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性（对应的血浆浓度约为15∼18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究输注速率大于125ng/kg/min的剂量比例关系。

以10ng/kg/min的剂量给药达稳态时﹐本品皮下和静脉注射给药具有生物等效性。

吸收

在皮下注射后﹐本品被迅速和完全吸收﹐绝对生物利用度接近100%﹐约10小时达到稳态浓度。在用平均剂量9.3ng/kg/min治疗的患者中﹐浓度约为2000pg/ml。

分布

中央室中药物的分布体积约为14L/70kg（理想体重）。体外研究显示﹐在330∼10000μ g/L的浓度范围内﹐曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91%。

代谢和排泄

曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。在健康志愿者进行的一项研究中﹐皮下注射[14C]曲前列尼尔﹐在给药后10天内﹐在尿液和粪便中的标记物分别占给药剂量的78.6%﹑13.4%。仅有4%的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到五种代谢产物﹐范围为10.2%∼15.5%﹐约为给药剂量的64.4%﹐其中四种代谢产物均为3-羟辛基侧链的氧化产物﹐另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物（曲前列尼尔葡糖苷酸）。已鉴定的代谢产物不具有活性。

使用二室模型﹐曲前列尼尔的消除（皮下给药后）为双相性﹐终末消除半衰期约为4h。体重为70kg的患者全身清除率约为30L/h。

体外研究结果显示﹐曲前列尼尔不抑制或诱导主要CYP酶。

特殊人群

肝功能不全患者

与健康受试者相比﹐门脉性肺动脉高压和轻度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下输注本品150分钟﹐C max 分别增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分别增加3倍和5倍。与健康成年人相比﹐曲前列尼尔在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高达80%。

肾功能不全患者

尚未在肾功能不全患者中进行研究﹐所以﹐对该类患者的给药剂量无特殊建议。虽然只有4%的药物以原形形式从尿中排出﹐但已鉴定的五种代谢产物均经尿液排泄。

贮藏

15∼25℃下保存。

包装

欧洲药典/美国药典I型无色玻璃瓶﹐配有溴化丁基胶塞和铝制易拉密封盖：

1）20mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 1mg 曲前列尼尔）﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；

2）50mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；

3）100mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；

4）200mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 10mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒。

有效期

36个月

执行标准

进口药品注册标准JX20120073

批准文号

(1)20ml : 20mg：进口药品注册证号：H20130216

(2)20ml : 50mg：进口药品注册证号：H20130217

(3)20ml : 100mg：进口药品注册证号：H20130219

(4)20ml : 200mg：进口药品注册证号：H20130218

药物相互作用

目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学/药效学相互作用。

药效学相互作用

抗高血压药物或其它血管扩张剂

本品与利尿剂﹑抗高血压药物或其它血管扩张剂合用﹐可能增加症状性低血压的风险。

抗凝血剂

由于曲前列尼尔抑制血小板聚集﹐所以可能会增加出血风险﹐尤其是正在服用抗凝血剂的患者。

药代动力学相互作用

波生坦

在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。

西地那非

在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中﹐未观察到两者之间有相互作用。

曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用

人肝微粒体的体外试验显示﹐曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 对于经CYP酶代谢的化合物﹐本品对其药物代谢动力学没有影响。

细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用

曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明﹐合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量（C max和AUC）增加。与CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量（C max 和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道

给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。

其它药物对曲前列尼尔的作用

健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔﹐同时分别以扑热息痛（4g/天）﹑华法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）给药﹐研究药物相互作用。这些研究显示﹐对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25mg华法林给药的健康受试者﹐以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

剂型与规格

注射液（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg。

适应症

本品用于治疗肺动脉高压（PAH, WHO分类1）﹐以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级II∼IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

禁忌症

1.对本药和阿昔洛韦过敏者。2.孕妇。3.2岁以下儿童禁用。

注意事项

药物输送系统导致的风险

本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症﹐可能是致命的。因此﹐连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。

一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47）﹐在大约35患者年中有7例导管相关感染﹐或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现﹐静脉注射曲前列尼尔治疗PAH﹐每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性）。

一般使用条件

只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。

本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用﹐但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。

剂量调整

如症状未改善或恶化应增加剂量﹐如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。

突然停药或突然大幅降低剂量

突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化﹐应避免突然停药或突然大幅降低剂量。

肝或肾功能不全患者

肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量﹐因为与肝﹑肾功能正常患者相比﹐这些患者全身暴露浓度可能更大。

其它药物对曲前列尼尔的作用

同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（C max 和AUC）。同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件﹐而暴露量减少可能降低临床疗效。。

不良反应

本品不良反应发生率与阿昔洛韦相似，常见有头痛、恶心、腹泻、腹痛、乏力等反应，但并不引起血常规、肝肾功能改变。国内报道，由于本品用药量小，不良反应发生率低于后者，两药不良反应发生率分别为3.47%和6.32%。应用本品可见有ALT、AST升高，皮疹、荨麻疹，偶见肾功能损害，已有报道某些免疫功能严重受损的患者在使用高剂量的本品后可发生血栓形成血小板减少性紫癜。在生殖器疱疹初发(n=323)或复发(n=1618)患者口服本品每次0.5～1g，每天2次，连续5～10天，常见的不良反应是头痛、恶心和腹泻，2%以上的患者产生的不良反应具有轻度和发生率不高的特点，口服本品与安慰剂(n=259)的不良反应发生率没有显著的差异。1.消化系统：少数有轻度胃肠道症状，如胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。2.神经/精神系统：头痛、乏力、眩晕。3.血液系统：可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜。4.泌尿系统：可引起肾功能障碍。5.心血管系统：心律失常、心动过速、血管扩张。6.其他：皮肤瘙痒、关节痛、肌痛、畏光、眼痛。。

用法用量

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格﹐分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。

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