曲霉病

慢性霉菌病

曲霉病是感染曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、黏膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。由各种曲霉，主要是烟曲霉引起的疾病。呈世界性分布。曲霉腐生于植物、土壤等处，可产生大量孢子，由呼吸道进入引起呼吸道疾患，也可引起鼻窦、眼眶部感染，皮肤烧伤后可引起感染。机体免疫力差者可以发生感染，少数可血行播散至全身，预后不良。呼吸系统曲霉病可分变应性支气管肺曲霉病、曲霉球（真菌球）及侵袭性肺曲霉病。系统性曲霉病常为血行播散。

病因

曲霉属分为18个群，132个种和18个变种，绝大部分为非致病菌。可引起人类疾病者有：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉和构巢裸壳孢菌、棒曲霉、杂色曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黄柄曲霉、多育曲霉等，以烟曲霉最常见。许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染。皮毛工作者、饲鸟者及耕种的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘、皮肤黏膜破损处以及眼部沾染了曲霉孢子而常引起感染。

临床表现

曲霉病可发生在任何年龄、性别和种族，尤以农民、园艺工人及免疫功能低下的人群多见。临床分为：

1.肺曲霉病

由非侵袭性曲霉病和侵袭性肺曲霉病两大类组成。

2.曲霉性鼻-鼻窦炎

在真菌性鼻-鼻窦炎中，以曲霉感染最为常见，最常侵犯上颌窦、筛窦，偶可累及额窦和蝶窦等。临床分型与肺曲霉病相似，包括非侵袭性和侵袭性曲霉病两大类。

（1）非侵袭性曲霉病 ①变应性曲霉性鼻-鼻窦炎最常见，好发于具有特异性变应性体质的青壮年，常有反复发作的鼻窦炎、鼻息肉或哮喘史。②鼻窦曲霉球女性多见，病程较长，多为单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻分泌物恶臭味等。鼻内镜检查可见黏膜肿胀，黏稠或块状分泌物，CT扫描可见鼻窦内全部或大部分为密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。③寄生性鼻-鼻窦曲霉病多无临床症状，常在鼻内镜检查时发现鼻腔和鼻窦内黏膜样痂皮堆积。取其病理组织学检测可见真菌菌丝，进一步发展可为曲霉球。

（2）侵袭性曲霉病 ①急性侵袭性曲霉性鼻-鼻窦炎主要见于骨髓移植、粒细胞缺乏或高强度肿瘤化疗等免疫严重低下者。②慢性侵袭性曲霉性鼻-鼻窦曲霉病多见于糖尿病等免疫低下患者，病变进展缓慢，早期症状似于慢性鼻炎、鼻窦炎。

3.脑曲霉病

脑曲霉病相对较少，在侵袭性曲霉病中占15%～25%，但病死率高达85%～100%。入侵途径主要经鼻-鼻窦曲霉感染直接蔓延所致，亦有患者经肺曲霉病血行播散所致，少数患者由颅脑外伤或手术直接侵入造成。

4.播散性曲霉病

本病可发生于任何年龄，常继发于急性白血病、骨髓移植、系统性红斑狼疮、实体器官移植，或长期使用糖皮质激素、细胞毒药物的患者。

5.其他

如皮肤、外耳道、眼曲霉病等。

检查

1.直接镜检

取痰、脓液、耵聍、皮损破溃分泌物、支气管肺泡灌洗液或活检组织标本等做直接镜检。

2.培养

室温沙氏培养基上菌落生长快，毛状，有黄绿色、黑色、棕色等。镜下可见分生孢子头和足细胞等曲霉特征性结构。

3.组织学检查

曲霉病的组织病理反应一般为化脓性或混合性炎症反应。

4.曲霉免疫学检测

（1）曲霉特异性抗体检测主要应用于免疫功能正常者，方法有免疫双扩散试验（ID）、对流免疫电泳（CE）或乳胶凝集试验（LPA）等。可用于诊断过敏性曲霉病、肺曲霉病、慢性坏死性曲霉病及其他免疫功能正常者的侵袭性曲霉感染，包括心内膜炎等。过敏性曲霉病的阳性率为70%以上，而肺曲霉球阳性率大于90%，但侵袭性曲霉病的阳性率较低。

（2）特异性抗原检测血清曲霉特异性抗原检测，简称GM试验，主要应用于血液系统恶性肿瘤患者侵袭性曲霉病的早期诊断，具有较好的敏感性和特异性，其次也可用于实体器官移植患者。

（3）分子生物学检测主要是应用实时PCR（聚合酶链反应）技术对血液、支气管肺泡灌洗液中曲霉特异性DNA片段进行检测，具有较好的敏感性和特异性。但是目前该技术尚未被正式批准临床常规应用，主要与其假阳性和标准化问题尚未完全解决有关。

诊断

1.变应性曲霉病

变应性鼻-鼻窦曲霉病诊断标准：包括病史、皮试、及血清学证实的Ⅰ型变态反应，经病理证实鼻腔、鼻窦内存在变应性黏蛋白，组织学或真菌培养发现黏蛋白中有真菌菌丝，并排除其他病原以及侵袭性真菌感染。

2.侵袭性曲霉病

由于曲霉感染的临床表现不具特异性，往往又易被原发病或继发细菌，病毒感染掩盖，加上传统的真菌培养阳性率较低，有些部位培养阳性也很难确立是定植、侵袭或污染，因此临床诊断非常困难。

正确的诊断建立在对患者的临床表现、实验室检查、影像学所见和基础疾病等多种因素综合考虑的判断上。关键在于从临床标本中发现和分离出曲霉并能证实其确在组织中。自无菌标本中分离出曲霉及在病理组织中发现曲霉菌丝具诊断意义。血清学试验有助于诊断。

治疗

1.肺曲霉病的治疗

①寄生性肺曲霉病肺曲霉球咯血频繁或量大时推荐手术切除。若基础疾病不适宜手术或肺功能损害不能胜任手术者可采用支气管动脉栓塞止血。

②过敏型肺曲霉病首选糖皮质激素治疗。

③侵袭肺曲霉病推荐使用伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬净以及两性霉素B含脂质制剂，或普通制剂。

2.曲霉性鼻-鼻窦炎

变应性鼻-鼻窦炎治疗应联合手术与药物治疗，应用鼻内镜术切除鼻息肉，保持引流通畅，彻底清除变应性黏蛋白和病变鼻窦黏膜，同时口服糖皮质激素，可减轻炎症、消除水肿，有效地防止复发，一般泼尼松见效后开始减量。

3.脑曲霉病

可选用的药物有伏立康唑，伊曲康唑，泊沙康唑、大剂量两性霉素B脂质制剂静脉滴注，联合立体定向脓肿引流术或颅脑病灶清除术，疗效更佳。

4.皮肤、眼、耳等曲霉病

给予积极地抗真菌药物治疗，如伏立康唑，伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净等，原发者除药物治疗外，还可局部清创治疗。眼内炎可选用两性霉素B或伏立康唑静脉治疗，若需手术治疗还可局部注射两性霉素B。角膜炎应局部应用两性霉素B滴眼液治疗，也可局部或全身应用伏立康唑治疗，同时根据病情选择不同手术治疗。外耳道曲霉感染可局部外用硼酸、醋酸灌洗液，或唑类抗真菌软膏。

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