氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。

氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。

氨基糖苷类抗生素发展历程

氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。

1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物

1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素（1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素（1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。

首个半合成氨基糖苷类药物阿米卡星（1972年）为卡那霉素A的衍生物，与新霉素、卡那霉素、核糖霉素、庆大霉素B和利维霉素相比，其对磷酸转移酶稳定，故对假单胞菌具抗菌活性。

2. 源自小单孢菌的氨基糖苷类药物

与新霉素和卡那霉素相比，庆大霉素 C（1963年）因不存在3位磷酸化的羟基，故对假单胞菌的活性更强。庆大霉素的抗菌谱较广，抗菌活性强，价格低廉，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、产气杆菌、克雷伯菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌都有抗菌作用，且对革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌（包括其耐药株）也有很强的抗菌作用，临床上主要用于治疗革兰阴性菌及耐药金黄色葡萄球菌所致的严重感染如败血症、呼吸道感染、尿路感染、胆道感染和烧伤感染等。

1970年发现的西索米星虽然抗菌活性优于庆大霉素，但毒、副作用也远大于庆大霉素，故并未得到广泛应用。后对西索米星进行结构修饰得到奈替米星（1974年），后者对部分产乙酰转移酶的菌株有活性，动物实验证实其耳、肾毒性比西索米星低。

异帕米星（1977年）是庆大霉素 B（1971年）的 1-N-HABA 衍生物，具有与阿米卡星相似的抗菌活性，但对产染色体介导的乙酰转移酶的沙雷菌作用更强，当时并未用于临床。直至10 余年后革兰阴性菌广泛产染色体介导的 6-乙酰转移酶时，异帕米星才再次在美国“多学科抗微生物药物与化疗会议”上得到介绍，不久在日本和韩国上市，后又获得某些欧洲国家的批准。异帕米星对大多数肠杆菌科细菌、假单胞菌属、不动杆菌属和沙门菌等革兰阴性杆菌以及包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，对庆大霉素和阿米卡星敏感的肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的作用较阿米卡星略强或相似，适用于治疗对其它氨基糖苷类药物、包括对阿米卡星耐药的革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和葡萄球菌所致的严重感染。

异帕米星具有显著的抗生素后效应，故给药方案被设计为一日1次 400 mg，既保证疗效又能降低毒性。异帕米星维持并加强了氨基糖苷类药物的优势，具有强效杀菌活性、致耐药性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素后效应等特点，已成为新一代抗菌良药，在国、内外广泛用于各类细菌感染治疗，被认为是氨基糖苷类药物中的“王牌”。

依替米星（1997年）是我国自行开发的新药，系以庆大霉素C1a为母核、经将其二脱氧链霉胺1-N 位上的1 个氢原子用 1 个乙基取代所得。临床前及Ⅱ期临床试验显示，依替米星对多种耐药菌（包括MRSA）所致的感染均有较好的疗效，且毒、副作用小，尤其是耳、肾毒性较低，总体上与奈替米星相似。体外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌谱广，对多种病原菌，特别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和葡萄球菌属等都有较高的抗菌活性，对部分假单胞菌、不动杆菌属等也具有一定的抗菌活性，对部分对庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的体外 MIC 值仍在其治疗剂量的血药浓度范围内。依替米星对产青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平 MRSA 亦有一定的抗菌活性。依替米星克服了庆大霉素、阿米卡星等传统氨基糖苷类药物治疗安全系数较低的缺点，毒、副作用小，是一个有竞争力的新抗菌药物。

作用机理与特点

早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。

氨基糖苷类药物属静止期杀菌药，其杀菌作用具有如下特点：

1. 杀菌作用呈浓度依赖性；

2. 仅对需氧菌有效，尤其以对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用为最强；

3. 具有明显的抗生素后效应；

4. 具有首次接触效应；

5. 在碱性环境中的抗菌活性增强。

不良反应

氨基糖苷类药物都有不同程度的耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用。最新研究显示，氨基糖苷类药物耳、肾毒性的病理机制是：内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体 RNA 结合，引起mRNA 错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏中药物与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡。影响氨基糖苷类药物耳、肾毒性的因素主要有两个方面：分子结构中自由氨基（-NH2）和自由甲氨基（-NHCH3）的数量；药物从内耳和肾脏组织中清除的半衰期（t1/2）。表1 列出了各种氨基糖苷类药物的相对毒性排序。

表1 氨基糖苷类药物相对毒性排序

氨基糖苷类抗生素的给药方案

目前按抗菌的药效动力学将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。浓度依赖性( Cmax/MIC, AUC 24/MIC)代表性抗生素是氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类；时间依赖性( T>MIC)代表性抗生素为β-内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、磺胺甲氧苄啶和恶唑烷酮；浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是: C max /MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100～125 时可获良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。

浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD 和 PK 相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药(如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期” 给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药消除加快，多次给药体内积累多。

具体给药方式: 400mg/d1～2次，肌内注射或静脉滴注(每日1次，静脉滴注需1h滴毕；每日2次，静脉滴注需分2次给药，每次在30min滴毕)。肾功能不良时用药剂量需要调整(延长给药时间)：中度肾功减退按8mg/Kg/d；严重肾功减退按 8mg/Kg/2d (肌酐清除率10～19h 8mg/Kg/3d/；肌酐清除率6～9h 8mg/Kg/4d)。

临床应用

氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。

对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。

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