注射用兰索拉唑

注射用兰索拉唑，适应症为用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。

成份

本品主要成份为兰索拉唑。

化学名称：2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。

化学结构式：

分子式：C16H14F3N3O2S

分子量：369.36

辅料为甘露醇，用适量氢氧化钠调节pH值。

性状

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

适应症

用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。

规格

30mg。

用法用量

静脉滴注：通常成年人一次30mg，用0.9%氯化钠注射液100ml溶解后，一日2次，推荐静滴时间30分钟，疗程不超过7天。

使用时注意：

（1）本品静滴使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。

（2）在喷出性或涌出性大量出血、血管暴露等危险性大的情况下，应先采用内窥镜下止血措施。

（3）本品仅用于静脉滴注。溶解后应尽快使用，勿保存。避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其他药物混合静滴。

（4）经本品治疗的前3日内达到止血效果的，应改用口服用药，不可无限制静脉给药。

不良反应

国内临床研究中，本品一日2次，每次30mg静脉滴注，5天疗程。127例受试者中发生4例（3.64％）不良反应，主要是白细胞减少（1.82％）、转氨酶轻度升高（0.91％）和皮疹（0.91％）。白细胞减少者一周后复查正常，转氨酶轻度升高者十天后复查正常。

国外上市后超过1000名患者使用注射用兰索拉唑后有较好的耐受性。在美国4个临床试验中有161名患者使用注射用兰索拉唑，超过1%的不良反应有恶心（1.3％）、头痛（1％）、注射部位痛感（1%）；低于1%的不良反应有腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、头晕、感觉异常、味觉异常、皮疹和血管扩张。未见与口服给药不同的不良反应。

日本221例受试者使用注射用兰索拉唑的临床研究资料报道，发生31例（14.0%）临床实验室检查值异常，主要为ALT升高（6.2％）、AST升高（5.7％）、LDH升高（2.0％）、γ-GTP升高（1.5％）等检查值异常变化。

以下不良反应为口服兰索拉唑所见，但静脉注射也有可能发生：

1．治疗时应密切观察，如有下列严重的不良反应，应及时中止用药和处理。

（1）出现过敏反应（全身出疹、面部浮肿、呼吸困难等）（＜0.1％），甚至引起休克（＜0.1％）；

（2）全血细胞减少和粒细胞缺乏症、溶血（＜0.1%），还有粒细胞减少、血小板减少、贫血（0.1～＜5％）；

（3）伴有黄疸，AST和ALT升高等重度肝功能损害（＜0.1％）；

（4）中毒性表皮坏死溶解症（Lyell综合征）、皮肤粘膜眼综合征（stevens-Johnson综合征）（＜0.1％）；

（5）间质性肺炎（＜0.1％），出现发热、咳嫩、呼吸困难、肺部呼吸音异常（捻发音）等时，应迅速中止用药，实施胸部x线检查，并给予肾上腺皮质激素等适当的处理。

2．其他的不良反应；出现以下不良反应时中止用药，必要时进行适当的处理。

禁忌

1．对兰索拉唑及处方中任一成分过敏的患者禁止使用本品。

2．正在使用硫酸阿扎那韦的患者禁止使用本品。

注意事项

1、以下患者慎重用药：

（1）有药物过敏症既往史的患者；

（2）肝损伤的患者（因本药的代谢、排泄延迟）；

2、本品治疗会掩盖消化道肿瘤的症状，应排除恶性肿瘤后方可用药。

3、本品治疗时密切观察病情，治疗无效时应改用其它疗法。

4、本品目前尚无超过7日的用药经验。

5、同类质子泵抑制药物奥美拉唑（omeprazole）在国外有导致视力损害的报道，本品尚不清楚。

6、动物实验中，大鼠长期大量使用本品后，出现良性睾丸间质细胞肿瘤，类癌瘤与视网膜萎缩。但类似现象在小鼠的致癌性试验、犬、猴的毒性试验中未出现。

孕妇及哺乳期妇女用药

大鼠口服兰索拉唑的试验中可见胎仔血浆中兰索拉唑药物浓度比母体血浆中药物浓度高；另外，兔（口服30mg／kg／日）试验中可见胎仔死亡率的增加。对孕妇和可能妊娠的妇女，建议只有在判断治疗的益处大于风险时方可使用本品。

大鼠口服兰索拉唑的试验中，兰索拉唑可经母乳分泌。建议哺乳期妇女尽量避免使用本品，必须用药时，应停止哺乳。

儿童用药

儿童使用本品的安全性尚未确定，尚无使用经验。

老年用药

一般老年人生理机能下降，故应慎重用药。

药物相互作用

兰索拉唑通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，特别是CYP3A4和CYP2C19酶代谢。兰索拉唑可显著地、长时间抑制胃酸分泌，故理论上可促进或抑制一些合用药物的吸收。

1、配伍禁忌

2．配伍注意

药物过量

目前无药物过量的临床经验供参考，但兰索拉唑不能通过血液透析从循环系统中清除。

药理毒理

药理作用：

兰索拉唑属于质子泵抑制剂。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H+，K+-ATP酶的巯基结合，通过抑制H+，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。

兰索拉唑抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性，药后24小时内对基础和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。健康成人1次30mg，一日2次静脉给药，可见持续的胃酸分泌抑制作用。

有报道在酸性条件下，血液凝固与血小板聚集受到很大损害。血液凝固所形成的纤维蛋白，在酸性条件下可被胃蛋白酶溶解。本药通过升高胃内pH值而改善血液凝固与血小板聚集功能，抑制胃蛋白酶的活性而发挥抑制出血的作用。另外，在酸性条件下，胃的损伤粘膜的修复受到抑制，本药通过抑制酸分泌而使胃内pH值上升，促进损伤粘膜的修复。

毒理研究：

遗传毒性：Ames试验。大鼠肝细胞程序外DNA合成试验以及小鼠微核试验、大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。体外人淋巴细胞染色体畸变实验结果为阳性。

生殖毒性：大鼠和家兔静脉给予兰索拉唑剂量达30mg／kg／天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的8倍和16倍），未发现对生育力和胚胎有不良影响。

致癌研究：SD大鼠连续24个月口服兰索拉唑5-150mg／kg／天（按体表面积计算相当于体重为5公斤患者的临床推荐剂量30mg／d的1～40倍），结果显示兰索拉唑以剂量依赖方式诱发胃肠嗜铬样（ECL）细胞增生和良性ECL细胞瘤；受试动物胃上皮出现肠上皮化的发生率增加。雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤发生率以剂量相关方式增加，给药剂量为15～150mg／kg／天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的4～40倍）的大鼠，这些腺瘤的发生率超过该种系大鼠的自然发生率（1.4～10％）。一年毒性研究中，给药剂量为50mg／kg／天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量13倍）的30只大鼠中，有1只出现睾丸间质细胞腺瘤。

CD-1小鼠连续24个月口服兰索拉唑15～600mg／kg／天（按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的2～80倍），结果兰索拉唑以剂量依赖方式诱发ECL细胞增生，给药小鼠肝脏肿瘤发生率升高，300和600mg／kg／天组雄性小鼠和150～600mg／kg／天组雌性小鼠肿瘤的发生率超过了该种系小鼠历史肿瘤的发生率范围。给予兰索拉唑75～600mg／kg／天，小鼠发生睾丸腺瘤。

药代动力学

吸收兰索拉唑静脉给药时，血清中浓度存在个体差异。健康人静脉注射兰索拉唑30mg（30min），血药浓度呈双指数降低，终末半衰期为1.3（±0.5）h，血药峰浓度（Cmax）为1705（±292）ng/ml，AUC为3192（±1745）ng•h／ml，每日一次口服或静脉注射兰索拉唑30mg，7天后的药代学参数不随时间变化而变化。

12例健康成年男子，依据CYP2C19基因型分为快代谢者组与慢代谢者组，1次30mg，一日2次，静脉点滴5日，主要药动学参数如表所示。

不同程度慢性肝病患者，口服兰索拉唑的平均药物半衰期从1.5小时延长到3.2-7.2小时。肝损伤患者稳态时AUC与健康人比较可增加至500%，故严重肝功能损伤患者静脉给药剂量应减少。

口服兰索拉唑研究提示性别和肾功能不全患者的药代无差异，因此静脉用药无需调整给药剂量。

分布兰索拉唑的表观分布容积约为15.7（±1.9）L，主要分布在细胞外液。血浆蛋白结合率为97％，当血药浓度在0.05～5.0μg／ml时，血浆蛋白结合恒定。

代谢兰索拉唑的血浆消除半衰期与抑制胃酸分泌的作用时间无关。兰索拉唑的消除半衰期低于2小时，而抑制胃酸分泌的作用时间至少在24小时以上。

兰索拉唑通过细胞色素P450酶系统代谢，特别是CYP2C19酶和CYP3A4酶代谢。据报道，CYP2C19存在遗传多态性，亚洲系蒙古人种约有10～20％为慢代谢者型。兰索拉唑在肝内广泛代谢，血浆中可检测到两个主要代谢产物（羟基化亚磺酰基和磺基衍生物）。这些代谢物只在胃壁细胞小管内转变为2个通过抑制H+，K+-ATP酶的活性成分，但它们在体循环中测不出。

消除静脉注射的兰索拉唑平均清除率为11.1（±3.8）L／h。健康成年男子，1次静脉给药30mg，尿中未见原形药，全部为代谢产物，至给药结束24小时后的尿中累积排泄率为12～17％。一项口服14C标记的兰索拉唑研究显示，约1／3的给药量（放射活性）通过尿排泄，约2／3的放射性物质在粪便中出现，提示兰索拉唑的代谢产物通过胆汁和尿排泄。

贮藏

遮光，密闭保存。

包装

（1）西林瓶 1瓶/盒。

（2）西林瓶 2瓶/盒。

有效期

24个月。

执行标准

国家食品药品监督管理局标准YBH02092012

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